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Identification of novel GSPT1 degraders by virtual screening and bioassay
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-05-24 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116524 Shuqun Zhang 1 , Shiyun Nie 2 , Guangchao Ma 2 , Meiling Shen 3 , Lingmei Kong 2 , Zhili Zuo 3 , Yan Li 4
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2024-05-24 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116524 Shuqun Zhang 1 , Shiyun Nie 2 , Guangchao Ma 2 , Meiling Shen 3 , Lingmei Kong 2 , Zhili Zuo 3 , Yan Li 4
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GSPT1 plays crucial physiological functions, such as terminating protein translation, overexpressed in various tumors. It is a promising anti-tumor target, but is also considered as an “undruggable” protein. Recent studies have found that a class of small molecules can degrade GSPT1 through the “molecular glue” mechanism with strong antitumor activity, which is expected to become a new therapy for hematological malignancies. Currently available GSPT1 degraders are mostly derived from the scaffold of immunomodulatory imide drug (IMiD), thus more active compounds with novel structure remain to be found. In this work, using computer-assisted multi-round virtual screening and bioassay, we identified a non-IMiD acylhydrazone compound, AN5782, which can reduce the protein level of GPST1 and obviously inhibit the proliferation of tumor cells. Some analogs were obtained by a substructure search of AN5782. The structure-activity relationship analysis revealed possible interactions between these compounds and CRBN-GSPT1. Further biological mechanistic studies showed that AN5777 decreased GSPT1 remarkably through the ubiquitin-proteasome system, and its effective cytotoxicity was CRBN- and GSPT1-dependent. Furthermore, AN5777 displayed good antiproliferative activities against U937 and OCI-AML-2 cells, and dose-dependently induced G1 phase arrest and apoptosis. The structure found in this work could be good start for antitumor drug development.
中文翻译：
通过虚拟筛选和生物测定鉴定新型 GSPT1 降解剂
GSPT1 发挥着重要的生理功能，例如终止在各种肿瘤中过度表达的蛋白质翻译。它是一种有前途的抗肿瘤靶点，但也被认为是一种“不可成药”的蛋白质。近期研究发现一类小分子可以通过“分子胶”机制降解GSPT1，具有很强的抗肿瘤活性，有望成为血液恶性肿瘤的新疗法。目前可用的GSPT1降解剂大多来源于免疫调节酰亚胺药物（IMiD）的支架，因此还有待发现更多具有新颖结构的活性化合物。在这项工作中，我们利用计算机辅助多轮虚拟筛选和生物测定，鉴定出一种非IMiD酰腙化合物AN5782，它可以降低GPST1的蛋白水平，并明显抑制肿瘤细胞的增殖。通过 AN5782 的子结构搜索获得了一些类似物。构效关系分析揭示了这些化合物与 CRBN-GSPT1 之间可能存在的相互作用。进一步的生物学机制研究表明，AN5777通过泛素-蛋白酶体系统显着降低GSPT1，其有效细胞毒性依赖于CRBN和GSPT1。此外，AN5777 对 U937 和 OCI-AML-2 细胞表现出良好的抗增殖活性，并以剂量依赖性诱导 G1 期停滞和细胞凋亡。这项工作中发现的结构可能是抗肿瘤药物开发的良好开端。
更新日期：2024-05-24
中文翻译：
通过虚拟筛选和生物测定鉴定新型 GSPT1 降解剂
GSPT1 发挥着重要的生理功能，例如终止在各种肿瘤中过度表达的蛋白质翻译。它是一种有前途的抗肿瘤靶点，但也被认为是一种“不可成药”的蛋白质。近期研究发现一类小分子可以通过“分子胶”机制降解GSPT1，具有很强的抗肿瘤活性，有望成为血液恶性肿瘤的新疗法。目前可用的GSPT1降解剂大多来源于免疫调节酰亚胺药物（IMiD）的支架，因此还有待发现更多具有新颖结构的活性化合物。在这项工作中，我们利用计算机辅助多轮虚拟筛选和生物测定，鉴定出一种非IMiD酰腙化合物AN5782，它可以降低GPST1的蛋白水平，并明显抑制肿瘤细胞的增殖。通过 AN5782 的子结构搜索获得了一些类似物。构效关系分析揭示了这些化合物与 CRBN-GSPT1 之间可能存在的相互作用。进一步的生物学机制研究表明，AN5777通过泛素-蛋白酶体系统显着降低GSPT1，其有效细胞毒性依赖于CRBN和GSPT1。此外，AN5777 对 U937 和 OCI-AML-2 细胞表现出良好的抗增殖活性，并以剂量依赖性诱导 G1 期停滞和细胞凋亡。这项工作中发现的结构可能是抗肿瘤药物开发的良好开端。
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