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Targeting TUBB3 Suppresses Anoikis Resistance and Bone Metastasis in Prostate Cancer
Advanced Healthcare Materials ( IF 10.0 ) Pub Date : 2024-05-29 , DOI: 10.1002/adhm.202400673 Bingqi Dong 1 , Yanlun Gu 2, 3, 4 , Xiaojiao Sun 4, 5 , Xin Wang 1 , Ying Zhou 3 , Zhuona Rong 3 , Jixin Zhang 6 , Xuedong Shi 7 , Zhuo Zhang 3 , Xu He 2, 4 , Lin Chen 2, 3, 4 , Qingqing Xiong 8 , Xiaocong Pang 2, 3 , Yimin Cui 2, 4
Advanced Healthcare Materials ( IF 10.0 ) Pub Date : 2024-05-29 , DOI: 10.1002/adhm.202400673 Bingqi Dong 1 , Yanlun Gu 2, 3, 4 , Xiaojiao Sun 4, 5 , Xin Wang 1 , Ying Zhou 3 , Zhuona Rong 3 , Jixin Zhang 6 , Xuedong Shi 7 , Zhuo Zhang 3 , Xu He 2, 4 , Lin Chen 2, 3, 4 , Qingqing Xiong 8 , Xiaocong Pang 2, 3 , Yimin Cui 2, 4
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Bone metastases occur in more than 70% of advanced prostate cancer (PCa) patients, leading to a poor prognosis. Resistance to detachment-induced apoptosis, also known as anoikis, plays a crucial role in the onset of tumor metastasis. Targeting anoikis resistance is of immense therapeutic significance in repression of metastatic spread. In this study, based on an anoikis-related prognostic risk model of PCa, this study identifies TUBB3 as a key anoikis-related prognostic gene that is highly expressed in bone metastatic PCa. TUBB3 expression is increased in anoikis-resistant PCa cells, and TUBB3 depletion significantly reverses anoikis resistance during extracellular matrix (ECM) detachment and inhibits anoikis-resistance-induced PCa cell invasion and migration as well as epithelial-mesenchymal transition (EMT) process. TUBB3 knockdown significantly reduces αvβ3/FAK/Src axis activation, blocking its downstream oncogenic signaling. In addition, this work develops bone-targeting lipid nanoparticles (BT-LNP) based on bisphosphonate-modified ionizable lipid for systemic delivery of siRNA targeting TUBB3 (siTUBB3). BT-LNP-delivered siTUBB3 therapy with localization in the bone microenvironment significantly attenuate PCa bone metastasis progression in vivo upon intravenous administration. These findings pinpoint that TUBB3, as a key regulator of anoikis resistance, is an effective therapeutic target in bone metastatic PCa and that BT-LNP-mediated systemic delivery of siTUBB3 can be developed as a novel therapeutic strategy for this disease.
中文翻译：
靶向 TUBB3 抑制前列腺癌中的失巢凋亡耐药和骨转移
超过 70% 的晚期前列腺癌 （PCa） 患者发生骨转移，导致预后不良。对脱离诱导的细胞凋亡（也称为失巢凋亡）的抵抗在肿瘤转移的发生中起着至关重要的作用。靶向失巢凋亡耐药性在抑制转移扩散方面具有巨大的治疗意义。在这项研究中，基于 PCa 的失巢凋亡相关预后风险模型，本研究将 TUBB3 确定为关键的失巢凋亡相关预后基因，在骨转移性 PCa 中高度表达。TUBB3 在失巢凋亡抗性 PCa 细胞中表达增加，TUBB3 耗竭显著逆转细胞外基质 （ECM） 脱离过程中的失巢凋亡抗性，并抑制失巢凋亡抗性诱导的 PCa 细胞侵袭和迁移以及上皮-间质转化 （EMT） 过程。TUBB3 敲除显著降低 αvβ3/FAK/Src 轴激活，阻断其下游致癌信号传导。此外，这项工作开发了基于双膦酸盐修饰的可电离脂质的骨靶向脂质纳米颗粒 （BT-LNP），用于靶向 TUBB3 （siTUBB3） 的 siRNA 的全身递送。BT-LNP 递送的 siTUBB3 疗法在骨微环境中定位，可显着减轻静脉给药后体内 PCa 骨转移进展。这些发现指出，TUBB3 作为失巢凋亡耐药的关键调节因子，是骨转移性 PCa 的有效治疗靶点，并且 BT-LNP 介导的 siTUBB3 全身递送可以开发为该疾病的新型治疗策略。
更新日期：2024-05-29
中文翻译：
靶向 TUBB3 抑制前列腺癌中的失巢凋亡耐药和骨转移
超过 70% 的晚期前列腺癌 （PCa） 患者发生骨转移，导致预后不良。对脱离诱导的细胞凋亡（也称为失巢凋亡）的抵抗在肿瘤转移的发生中起着至关重要的作用。靶向失巢凋亡耐药性在抑制转移扩散方面具有巨大的治疗意义。在这项研究中，基于 PCa 的失巢凋亡相关预后风险模型，本研究将 TUBB3 确定为关键的失巢凋亡相关预后基因，在骨转移性 PCa 中高度表达。TUBB3 在失巢凋亡抗性 PCa 细胞中表达增加，TUBB3 耗竭显著逆转细胞外基质 （ECM） 脱离过程中的失巢凋亡抗性，并抑制失巢凋亡抗性诱导的 PCa 细胞侵袭和迁移以及上皮-间质转化 （EMT） 过程。TUBB3 敲除显著降低 αvβ3/FAK/Src 轴激活，阻断其下游致癌信号传导。此外，这项工作开发了基于双膦酸盐修饰的可电离脂质的骨靶向脂质纳米颗粒 （BT-LNP），用于靶向 TUBB3 （siTUBB3） 的 siRNA 的全身递送。BT-LNP 递送的 siTUBB3 疗法在骨微环境中定位，可显着减轻静脉给药后体内 PCa 骨转移进展。这些发现指出，TUBB3 作为失巢凋亡耐药的关键调节因子，是骨转移性 PCa 的有效治疗靶点，并且 BT-LNP 介导的 siTUBB3 全身递送可以开发为该疾病的新型治疗策略。
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