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Discovery of 3-((4-Benzylpyridin-2-yl)amino)benzamides as Potent GPR52 G Protein-Biased Agonists
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-05-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00856 Ryan E Murphy 1 , Pingyuan Wang 1 , Saghir Ali 1 , Hudson R Smith 1 , Daniel E Felsing 1 , Haiying Chen 1 , Jia Zhou 1 , John A Allen 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-05-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00856 Ryan E Murphy 1 , Pingyuan Wang 1 , Saghir Ali 1 , Hudson R Smith 1 , Daniel E Felsing 1 , Haiying Chen 1 , Jia Zhou 1 , John A Allen 1
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Orphan GPR52 is emerging as a promising neurotherapeutic target. Optimization of previously reported lead 4a employing an iterative drug design strategy led to the identification of a series of unique GPR52 agonists, such as 10a (PW0677), 15b (PW0729), and 24f (PW0866), with improved potency and efficacy. Intriguingly, compounds 10a and 24f showed greater bias for G protein/cAMP signaling and induced significantly less in vitro desensitization than parent compound 4a, indicating that reducing GPR52 β-arrestin activity with biased agonism results in sustained GPR52 activation. Further exploration of compounds 15b and 24f indicated improved potency and efficacy, and excellent target selectivity, but limited brain exposure warranting further optimization. These balanced and biased GPR52 agonists provide important pharmacological tools to study GPR52 activation, signaling bias, and therapeutic potential for neuropsychiatric and neurological diseases.
中文翻译：
发现 3-（（4-苄基吡啶-2-基）氨基）苯甲酰胺作为有效的 GPR52 G 蛋白偏向激动剂
孤儿 GPR52 正在成为一种有前途的神经治疗靶点。采用迭代药物设计策略对先前报道的铅 4a 进行优化，确定了一系列独特的 GPR52 激动剂，例如 10a （PW0677）、15b （PW0729） 和 24f （PW0866），具有更高的效力和疗效。有趣的是，化合物 10a 和 24f 对 G 蛋白/cAMP 信号传导表现出更大的偏倚性，并且比母体化合物 4a 诱导的体外脱敏明显减少，这表明降低 GPR52 β-arrestin 活性和偏倚激动会导致持续的 GPR52 激活。对化合物 15b 和 24f 的进一步探索表明，效力和功效得到提高，靶标选择性极佳，但有限的脑暴露需要进一步优化。这些平衡和偏倚的 GPR52 激动剂为研究 GPR52 激活、信号偏倚以及神经精神和神经系统疾病的治疗潜力提供了重要的药理学工具。
更新日期：2024-05-24
中文翻译：
发现 3-（（4-苄基吡啶-2-基）氨基）苯甲酰胺作为有效的 GPR52 G 蛋白偏向激动剂
孤儿 GPR52 正在成为一种有前途的神经治疗靶点。采用迭代药物设计策略对先前报道的铅 4a 进行优化，确定了一系列独特的 GPR52 激动剂，例如 10a （PW0677）、15b （PW0729） 和 24f （PW0866），具有更高的效力和疗效。有趣的是，化合物 10a 和 24f 对 G 蛋白/cAMP 信号传导表现出更大的偏倚性，并且比母体化合物 4a 诱导的体外脱敏明显减少，这表明降低 GPR52 β-arrestin 活性和偏倚激动会导致持续的 GPR52 激活。对化合物 15b 和 24f 的进一步探索表明，效力和功效得到提高，靶标选择性极佳，但有限的脑暴露需要进一步优化。这些平衡和偏倚的 GPR52 激动剂为研究 GPR52 激活、信号偏倚以及神经精神和神经系统疾病的治疗潜力提供了重要的药理学工具。
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