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RIPK1 死亡结构域抑制 ZBP1 和 TRIF 介导的细胞死亡和炎症

Immunity ( IF 25.5 ) Pub Date : 2024-05-13 , DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.016
Takashi Imai 1 , Juan Lin 2 , Göksu Gökberk Kaya 1 , Eunjin Ju 1 , Vangelis Kondylis 3 , Konstantinos Kelepouras 4 , Gianmaria Liccardi 5 , Chun Kim 6 , Manolis Pasparakis 7
Affiliation  


RIPK1 是一种调节细胞死亡和炎症的多功能激酶,与炎症性疾病的发病机制有关。RIPK1 以激酶依赖性和激酶非依赖性方式发挥作用,促进或抑制细胞凋亡和坏死性凋亡,但其潜在机制仍知之甚少。在这里,我们表明破坏 RIPK1 死亡结构域 (DD) 的突变 (R588E) 导致 ZBP1 介导的坏死性凋亡诱导的围产期致死。此外,这些小鼠发生出生后炎症病理,这是由不依赖坏死性凋亡的 TNFR1 、 TRADD 和 TRIF 信号传导介导的,部分需要 RIPK3。我们的生化机制研究表明,ZBP1 和 TRIF 介导的 RIPK3 激活在野生型细胞中需要 RIPK1 激酶活性,但在 Ripk1R588E/R588E 细胞中不需要,这表明 RIPK1 的 DD 依赖性寡聚化及其与 FADD 的相互作用决定了 ZBP1 和 TRIF 激活 RIPK3 的机制。总的来说,这些发现揭示了 DD 依赖性 RIPK1 信号转导的关键生理作用,这对组织稳态和炎症的调节很重要。





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更新日期:2024-05-13
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