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Exploration and structure–activity relationship research of benzenesulfonamide derivatives as potent TRPV4 inhibitors for treating acute lung injury
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2024-04-30 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107396 Mengyuan Wang 1 , Yuehao Zhang 2 , Xu Cai 3 , Shangze Yang 1 , Shiyang Sun 3 , Sheng Zhou 2 , Weizhen Lv 1 , Na Du 4 , Yan Li 1 , Chao Ma 5 , Kexin Ren 4 , Mingliang Liu 4 , Bowen Tang 5 , Apeng Wang 4 , Xingjuan Chen 1 , Pengyun Li 3 , Kai Lv 4 , Zhibing Zheng 3
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2024-04-30 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107396 Mengyuan Wang 1 , Yuehao Zhang 2 , Xu Cai 3 , Shangze Yang 1 , Shiyang Sun 3 , Sheng Zhou 2 , Weizhen Lv 1 , Na Du 4 , Yan Li 1 , Chao Ma 5 , Kexin Ren 4 , Mingliang Liu 4 , Bowen Tang 5 , Apeng Wang 4 , Xingjuan Chen 1 , Pengyun Li 3 , Kai Lv 4 , Zhibing Zheng 3
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RN-9893, a TRPV4 antagonist identified by Renovis Inc., showcased notable inhibition of TRPV4 channels. This research involved synthesizing and evaluating three series of RN-9893 analogues for their TRPV4 inhibitory efficacy. Notably, compounds and displayed a 2.9 to 4.5-fold increase in inhibitory potency against TRPV4 (IC = 0.71 ± 0.21 μM and 0.46 ± 0.08 μM, respectively) , in comparison to RN-9893 (IC = 2.07 ± 0.90 μM). Both compounds also significantly outperformed RN-9893 in TRPV4 current inhibition rates (87.6 % and 83.2 % at 10 μM, against RN-9893′s 49.4 %). For the first time, these RN-9893 analogues were profiled in an mouse model, where intraperitoneal injections of or at 10 mg/kg notably mitigated symptoms of acute lung injury induced by lipopolysaccharide (LPS). These outcomes indicate that compounds and are promising candidates for acute lung injury treatment.
中文翻译：
苯磺酰胺衍生物作为有效TRPV4抑制剂治疗急性肺损伤的探索及构效关系研究
RN-9893 是 Renovis Inc. 鉴定的一种 TRPV4 拮抗剂，表现出对 TRPV4 通道的显着抑制作用。这项研究涉及合成和评估三个系列的 RN-9893 类似物的 TRPV4 抑制功效。值得注意的是，与 RN-9893 (IC = 2.07 ± 0.90 μM) 相比，化合物和对 TRPV4 的抑制效力增加了 2.9 至 4.5 倍 (IC = 0.71 ± 0.21 μM 和 0.46 ± 0.08 μM)。两种化合物的 TRPV4 当前抑制率也显着优于 RN-9893（10 μM 时为 87.6 % 和 83.2 %，而 RN-9893 为 49.4 %）。首次在小鼠模型中对这些 RN-9893 类似物进行了分析，腹腔注射 10 mg/kg 或 10 mg/kg 可显着减轻脂多糖 (LPS) 诱导的急性肺损伤症状。这些结果表明化合物和化合物是治疗急性肺损伤的有希望的候选者。
更新日期：2024-04-30
中文翻译：
苯磺酰胺衍生物作为有效TRPV4抑制剂治疗急性肺损伤的探索及构效关系研究
RN-9893 是 Renovis Inc. 鉴定的一种 TRPV4 拮抗剂，表现出对 TRPV4 通道的显着抑制作用。这项研究涉及合成和评估三个系列的 RN-9893 类似物的 TRPV4 抑制功效。值得注意的是，与 RN-9893 (IC = 2.07 ± 0.90 μM) 相比，化合物和对 TRPV4 的抑制效力增加了 2.9 至 4.5 倍 (IC = 0.71 ± 0.21 μM 和 0.46 ± 0.08 μM)。两种化合物的 TRPV4 当前抑制率也显着优于 RN-9893（10 μM 时为 87.6 % 和 83.2 %，而 RN-9893 为 49.4 %）。首次在小鼠模型中对这些 RN-9893 类似物进行了分析，腹腔注射 10 mg/kg 或 10 mg/kg 可显着减轻脂多糖 (LPS) 诱导的急性肺损伤症状。这些结果表明化合物和化合物是治疗急性肺损伤的有希望的候选者。
京公网安备 11010802027423号