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ARID1B controls transcriptional programs of axon projection in an organoid model of the human corpus callosum
Cell Stem Cell ( IF 19.8 ) Pub Date : 2024-05-07 , DOI: 10.1016/j.stem.2024.04.014 Catarina Martins-Costa 1 , Andrea Wiegers 2 , Vincent A Pham 2 , Jaydeep Sidhaye 2 , Balint Doleschall 1 , Maria Novatchkova 2 , Thomas Lendl 2 , Marielle Piber 2 , Angela Peer 2 , Paul Möseneder 2 , Marlene Stuempflen 3 , Siu Yu A Chow 4 , Rainer Seidl 5 , Daniela Prayer 3 , Romana Höftberger 6 , Gregor Kasprian 3 , Yoshiho Ikeuchi 4 , Nina S Corsini 2 , Jürgen A Knoblich 7
Cell Stem Cell ( IF 19.8 ) Pub Date : 2024-05-07 , DOI: 10.1016/j.stem.2024.04.014 Catarina Martins-Costa 1 , Andrea Wiegers 2 , Vincent A Pham 2 , Jaydeep Sidhaye 2 , Balint Doleschall 1 , Maria Novatchkova 2 , Thomas Lendl 2 , Marielle Piber 2 , Angela Peer 2 , Paul Möseneder 2 , Marlene Stuempflen 3 , Siu Yu A Chow 4 , Rainer Seidl 5 , Daniela Prayer 3 , Romana Höftberger 6 , Gregor Kasprian 3 , Yoshiho Ikeuchi 4 , Nina S Corsini 2 , Jürgen A Knoblich 7
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Mutations in , a member of the mSWI/SNF complex, cause severe neurodevelopmental phenotypes with elusive mechanisms in humans. The most common structural abnormality in the brain of ARID1B patients is agenesis of the corpus callosum (ACC), characterized by the absence of an interhemispheric white matter tract that connects distant cortical regions. Here, we find that neurons expressing SATB2, a determinant of callosal projection neuron (CPN) identity, show impaired maturation in neural organoids. Molecularly, a reduction in chromatin accessibility of genomic regions targeted by TCF-like, NFI-like, and ARID-like transcription factors drives the differential expression of genes required for corpus callosum (CC) development. Through an model of the CC tract, we demonstrate that this transcriptional dysregulation impairs the formation of long-range axonal projections, causing structural underconnectivity. Our study uncovers new functions of the mSWI/SNF during human corticogenesis, identifying cell-autonomous axonogenesis defects in SATB2 neurons as a cause of ACC in ARID1B patients.
中文翻译：
ARID1B 控制人胼胝体类器官模型中轴突投射的转录程序
mSWI/SNF 复合体成员 中的突变会导致严重的神经发育表型，在人类中具有难以捉摸的机制。ARID1B 患者大脑中最常见的结构异常是胼胝体发育不全 （ACC），其特征是缺乏连接远处皮质区域的半球间白质束。在这里，我们发现表达 SATB2 的神经元是胼胝体投射神经元 （CPN） 身份的决定因素，在神经类器官中表现出成熟受损。在分子上，TCF 样、 NFI 样和 ARID 样转录因子靶向的基因组区域的染色质可及性降低，推动了胼胝体 （CC） 发育所需基因的差异表达。通过 CC 束的模型，我们证明这种转录失调会损害长距离轴突投射的形成，从而导致结构连接不良。我们的研究揭示了人类皮层生成过程中 mSWI/SNF 的新功能，确定了 SATB2 神经元中的细胞自主轴突变缺陷是 ARID1B 患者 ACC 的原因。
更新日期：2024-05-07
中文翻译：
ARID1B 控制人胼胝体类器官模型中轴突投射的转录程序
mSWI/SNF 复合体成员 中的突变会导致严重的神经发育表型，在人类中具有难以捉摸的机制。ARID1B 患者大脑中最常见的结构异常是胼胝体发育不全 （ACC），其特征是缺乏连接远处皮质区域的半球间白质束。在这里，我们发现表达 SATB2 的神经元是胼胝体投射神经元 （CPN） 身份的决定因素，在神经类器官中表现出成熟受损。在分子上，TCF 样、 NFI 样和 ARID 样转录因子靶向的基因组区域的染色质可及性降低，推动了胼胝体 （CC） 发育所需基因的差异表达。通过 CC 束的模型，我们证明这种转录失调会损害长距离轴突投射的形成，从而导致结构连接不良。我们的研究揭示了人类皮层生成过程中 mSWI/SNF 的新功能，确定了 SATB2 神经元中的细胞自主轴突变缺陷是 ARID1B 患者 ACC 的原因。
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