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发现 2,6-萘啶类似物作为肝细胞癌选择性 FGFR4 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-05-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00758 Heesook Oh 1, 2 , Jisook Kim 2 , Seung Hyun Jung 2 , Tae Hee Ha 2 , Young Gil Ahn 2 , Gibeom Nam 1 , Kyeongwon Moon 1 , Pargat Singh 1 , In Su Kim 1
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肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝癌类型，占 90% 的肝癌病例。大约 30% 诊断为 HCC 的患者被确定为成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) - 成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 的异常表达，作为致癌驱动途径。因此，用选择性 FGFR4 抑制剂控制 FGF19-FGFR4 信号通路可能是治疗 HCC 的一种有前途的疗法。我们在此公开了包含2,6-萘啶支架的新型FGFR4抑制剂的设计和合成。化合物11对 Huh7 细胞系表现出纳摩尔级效力，并且对 FGFR1-3 具有高选择性，与作为参考标准的 fisogatinib ( 8 ) 相当。此外，化合物11在 Huh7 和 Hep3B HCC 异种移植小鼠模型中表现出显着的抗肿瘤功效。此外，原位小鼠模型的生物发光成像实验支持化合物11可以被认为是治疗 HCC 的有希望的候选者。
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