4-丁基苯酚(4-tBP)是一种有毒的环境污染物雌激素，由于其广泛存在、环境持久性和毒性作用而受到广泛关注。鲤鱼（L.）是我国最重要的淡水经济动物，也是研究中毒分子机制的模型动物。头肾是受到环境污染物攻击的靶器官。在这里，我们建立了鲤鱼4-tBP中毒模型。通过显微和超微结构观察以及TUNEL试剂盒方法，结果表明，4-tBP暴露导致鲤鱼头肾线粒体损伤、内质网损伤和细胞凋亡损伤。此外，我们在转录水平上从三个角度发现4-tBP诱导鲤鱼头肾细胞凋亡：Hippo途径、线粒体途径和ER应激。 Hippo通路形成了一个复杂的网络，其中LATS1是核心基因。值得注意的是，在4-tBP诱导的细胞凋亡下，Hippo途径通过YAP/NR4A1/Bcl-2和YAP/BIRC5/Caspase-9途径触发线粒体途径。 PERK-eIF2α-ATF4-Caspase-3 通路参与 4-tBP 通过 ER 应激诱导的细胞凋亡。此外，miR-203a 通过靶向 MST1、MAP4K4 和 NR4A1 介导 4-tBP 诱导的细胞凋亡。此外，4-tBP破坏了氧化剂和抗氧化剂之间的平衡，引起氧化应激，而氧化应激介导4-tBP下的内质网应激通过HO-PERK-eIF2α-ATF4-Caspase-3途径引起细胞凋亡。 miR-203a和氧化应激参与4-tBP诱导的鲤鱼头肾细胞凋亡。我们首次发现Hippo通路参与鱼类中毒的分子机制，有待今后进一步研究。 我们的研究为探索雌激素对鱼类的毒性作用提供了基础知识，为人类和鱼类的安全风险评估提供了新的理论基础，值得未来进一步深入探索。此外，我们获得的见解有助于为预防鱼类毒性损伤提供新策略。



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