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GPATCH8 modulates mutant SF3B1 mis-splicing and pathogenicity in hematologic malignancies
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-04-29 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.04.006
Salima Benbarche 1 , Jose Mario Bello Pineda 2 , Laura Baquero Galvis 3 , Jeetayu Biswas 1 , Bo Liu 1 , Eric Wang 4 , Qian Zhang 1 , Simon J Hogg 1 , Kadeen Lyttle 1 , Ariana Dahi 1 , Alexander M Lewis 1 , Martina Sarchi 3 , Jahan Rahman 1 , Nina Fox 1 , Yuxi Ai 1 , Sanjoy Mehta 5 , Ralph Garippa 5 , Juliana Ortiz-Pacheco 6 , Zhuoning Li 6 , Mara Monetti 6 , Robert F Stanley 1 , Sergei Doulatov 3 , Robert K Bradley 7 , Omar Abdel-Wahab 1
Molecular Cell ( IF 14.5 ) Pub Date : 2024-04-29 , DOI: 10.1016/j.molcel.2024.04.006
Salima Benbarche 1 , Jose Mario Bello Pineda 2 , Laura Baquero Galvis 3 , Jeetayu Biswas 1 , Bo Liu 1 , Eric Wang 4 , Qian Zhang 1 , Simon J Hogg 1 , Kadeen Lyttle 1 , Ariana Dahi 1 , Alexander M Lewis 1 , Martina Sarchi 3 , Jahan Rahman 1 , Nina Fox 1 , Yuxi Ai 1 , Sanjoy Mehta 5 , Ralph Garippa 5 , Juliana Ortiz-Pacheco 6 , Zhuoning Li 6 , Mara Monetti 6 , Robert F Stanley 1 , Sergei Doulatov 3 , Robert K Bradley 7 , Omar Abdel-Wahab 1
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Mutations in the RNA splicing factor gene SF3B1 are common across hematologic and solid cancers and result in widespread alterations in splicing, yet there is currently no therapeutic means to correct this mis-splicing. Here, we utilize synthetic introns uniquely responsive to mutant SF3B1 to identify trans factors required for aberrant mutant SF3B1 splicing activity. This revealed the G-patch domain-containing protein GPATCH8 as required for mutant SF3B1-induced splicing alterations and impaired hematopoiesis. GPATCH8 is involved in quality control of branchpoint selection, interacts with the RNA helicase DHX15, and functionally opposes SURP and G-patch domain containing 1 (SUGP1), a G-patch protein recently implicated in SF3B1 -mutant diseases. Silencing of GPATCH8 corrected one-third of mutant SF3B1-dependent splicing defects and was sufficient to improve dysfunctional hematopoiesis in SF3B1 -mutant mice and primary human progenitors. These data identify GPATCH8 as a novel splicing factor required for mis-splicing by mutant SF3B1 and highlight the therapeutic impact of correcting aberrant splicing in SF3B1 -mutant cancers.
中文翻译：
GPATCH8调节血液系统恶性肿瘤中突变的 SF3B1 剪接错误和致病性
RNA 剪接因子基因 SF3B1 的突变在血液癌和实体癌中很常见，并导致剪接发生广泛的改变，但目前没有治疗方法可以纠正这种剪接错误。在这里，我们利用对突变体 SF3B1 具有独特反应的合成内含子来识别异常突变体 SF3B1 剪接活性所需的反式因子。这揭示了突变体 SF3B1 诱导的剪接改变和造血受损所需的包含 G 补丁结构域的蛋白GPATCH8。GPATCH8 参与分支点选择的质量控制，与 RNA 解旋酶 DHX15 相互作用，并在功能上对抗 SURP 和包含 1 的 G 贴片结构域 1 （SUGP1），SUGP1 是一种最近与 SF3B1 突变疾病有关的 G 贴片蛋白。沉默 GPATCH8 纠正了三分之一的突变 SF3B1 依赖性剪接缺陷，足以改善 SF3B1 突变小鼠和原代人类祖细胞的功能失调造血。这些数据将 GPATCH8 确定为突变型 SF3B1 错误剪接所需的新型剪接因子，并强调了在 SF3B1 突变型癌症中纠正异常剪接的治疗影响。
更新日期：2024-04-29
中文翻译：
GPATCH8调节血液系统恶性肿瘤中突变的 SF3B1 剪接错误和致病性
RNA 剪接因子基因 SF3B1 的突变在血液癌和实体癌中很常见，并导致剪接发生广泛的改变，但目前没有治疗方法可以纠正这种剪接错误。在这里，我们利用对突变体 SF3B1 具有独特反应的合成内含子来识别异常突变体 SF3B1 剪接活性所需的反式因子。这揭示了突变体 SF3B1 诱导的剪接改变和造血受损所需的包含 G 补丁结构域的蛋白GPATCH8。GPATCH8 参与分支点选择的质量控制，与 RNA 解旋酶 DHX15 相互作用，并在功能上对抗 SURP 和包含 1 的 G 贴片结构域 1 （SUGP1），SUGP1 是一种最近与 SF3B1 突变疾病有关的 G 贴片蛋白。沉默 GPATCH8 纠正了三分之一的突变 SF3B1 依赖性剪接缺陷，足以改善 SF3B1 突变小鼠和原代人类祖细胞的功能失调造血。这些数据将 GPATCH8 确定为突变型 SF3B1 错误剪接所需的新型剪接因子，并强调了在 SF3B1 突变型癌症中纠正异常剪接的治疗影响。
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