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铰链工程化的 IgG1-IgG3 混合亚类 IgGh47 有效增强抗链球菌和 SARS-CoV-2 抗体的 Fc 介导功能
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2024-04-27 , DOI: 10.1038/s41467-024-47928-8
Arman Izadi 1 , Yasaman Karami 2, 3 , Eleni Bratanis 1 , Sebastian Wrighton 1 , Hamed Khakzad 2 , Maria Nyblom 4 , Berit Olofsson 1 , Lotta Happonen 1 , Di Tang 1 , Martin Sundwall 1 , Magdalena Godzwon 5 , Yashuan Chao 1 , Alejandro Gomez Toledo 1 , Tobias Schmidt 6 , Mats Ohlin 5 , Michael Nilges 3 , Johan Malmström 1 , Wael Bahnan 1 , Oonagh Shannon 1, 7 , Lars Malmström 1 , Pontus Nordenfelt 1, 8
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尽管进行了充分的抗生素治疗,化脓性链球菌仍可引起具有高死亡率的侵袭性疾病。为了解决这一未满足的需求,我们之前生成了一种针对细菌 M 蛋白的调理性 IgG1 单克隆抗体 Ab25。在这里,我们设计了 Ab25 的 IgG2-4 亚类。尽管结合减少,IgG3 版本仍能促进细菌更强的吞噬作用。通过原子模拟,我们表明 IgG3 的 Fc 尾由于其延伸的铰链区而在 3D 空间中具有广泛的运动,可能促进与免疫细胞的相互作用。我们用四种不同的 IgG3 铰链片段亚类 IgGh xx替换了 IgG1 的铰链。铰链工程不会像 IgG3 那样减少结合,而是增强调理功能,其中 47 个氨基酸的铰链在功能上与 IgG3 相当。 IgGh 47在全身感染小鼠模型中显示出针对化脓性链球菌的更好的保护作用,表明 IgGh 47有希望作为临床前治疗候选药物。重要的是,IgGh 47增强的调理功能可推广到临床分离株的多种化脓性链球菌菌株。我们生成了 IgGh 47版本的抗 SARS-CoV-2 mAb,以扩大生物学适用性,与 IgG1 亚类相比,它们还表现出强烈增强的调理功能。 IgGh 47亚类在两个相距遥远的生物系统中功能的改进为抗体功能提供了新的见解。
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