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RAD52-RPA 复合物对单链 DNA 退火的机制

Nature ( IF 50.5 ) Pub Date : 2024-04-24 , DOI: 10.1038/s41586-024-07347-7
Chih-Chao Liang 1 , Luke A Greenhough 1 , Laura Masino 1 , Sarah Maslen 1 , Ilirjana Bajrami 1 , Marcel Tuppi 1, 2 , Mark Skehel 1 , Ian A Taylor 1 , Stephen C West 1
Affiliation  


RAD52 对于 DNA 双链断裂的修复1,2 、有丝分裂 DNA 合成3,4,5以及替代端粒长度维持6,7非常重要。作为这些功能的核心,RAD52 促进互补单链 DNA (ssDNA) 的退火8,9并提供 BRCA2/RAD51 依赖性同源重组修复的替代方案10 。同源重组缺陷型BRCA1BRCA2缺陷细胞中 RAD52 失活具有综合致死性11,12 ,RAD52 的异常表达与不良癌症预后相关13,14 。因此,RAD52 是针对同源重组缺陷型乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的有吸引力的治疗靶点15,16,17 。在这里,我们描述了 RAD52 的结构并定义了退火机制。如之前报道的18,19,20 ,RAD52形成十一聚体(11-亚基)环结构,但这些环并不代表酶的活性形式。相反,冷冻电子显微镜和生化分析表明,ssDNA 退火是由与复制蛋白 A (RPA) 相关的 RAD52 开环驱动的。 RAD52-ssDNA 复合物的原子模型表明,ssDNA 位于环周围带正电荷的通道中。退火由 RAD52 N 端结构域驱动,而 C 端区域调节开环构象和 RPA 相互作用。 RPA 在开环位点与 RAD52 结合,RAD52 的 RPA 相互作用结构域和 RPA2 的翼状螺旋结构域之间发生关键的相互作用。 我们的研究提供了整个退火过程的结构快照,并定义了 RAD52-RPA 复合物进行 ssDNA 退火的分子机制。





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更新日期:2024-04-25
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