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发现针对突变 IDH1 和 NAMPT 的新型双重抑制剂，用于治疗 IDH1 突变的胶质瘤
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-04-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02482
Fei Wen 1 , Gang Gui 1 , Xiaoyu Wang 1 , Anqi Qin 1 , Tianfang Ma 1 , Hui Chen 1 , Chunzheng Li 1 , Xiaoming Zha 1
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靶向癌细胞内在代谢已成为一种有前景的抗肿瘤干预策略。在这项研究中，我们通过基于结构的药物设计，鉴定出了能够有效抑制突变异柠檬酸脱氢酶 1 (mIDH1) 和烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 这两个癌症代谢关键靶点的一流小分子。值得注意的是，化合物23h对 mIDH1 (IC 50 = 14.93 nM) 和 NAMPT (IC 50 = 12.56 nM) 表现出优异且平衡的抑制活性，从而显着抑制 IDH1 突变的神经胶质瘤细胞 (U87 MG-IDH1 R132H ) 增殖。值得注意的是，化合物23h具有穿过血脑屏障的能力（B/P 比值，0.76），并在 U87 MG-IDH1 R132H原位移植小鼠模型中表现出显着的体内抗肿瘤功效（20 mg/kg），且没有任何明显的毒性。这项概念验证研究证实了发现同时靶向 mIDH1 和 NAMPT 的小分子的可行性，为神经胶质瘤的治疗提供了有价值的线索，并为发现多靶点抗肿瘤药物提供了有效的方法。
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