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SuberaniloHydroxamic Acid (SAHA) 是一种 HDAC 抑制剂,通过靶向胶质瘤干细胞中的 c-Myc/CCL1 通路来抑制 Treg 细胞的作用,并改善 PD-L1 阻断疗法
Journal of Neuro-Oncology ( IF 3.2 ) Pub Date : 2024-04-23 , DOI: 10.1007/s11060-024-04689-0 Ting Sun , Bin Liu , Lize Cai , Youxin Zhou , Wei Yang , Yanyan Li
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更新日期:2024-04-23
Journal of Neuro-Oncology ( IF 3.2 ) Pub Date : 2024-04-23 , DOI: 10.1007/s11060-024-04689-0 Ting Sun , Bin Liu , Lize Cai , Youxin Zhou , Wei Yang , Yanyan Li
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目的
强免疫抑制性肿瘤微环境(TME)是导致当前免疫疗法治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)失败的主要障碍。在 TME 中,调节性 T 细胞 (Treg) 对 CD8 + T 细胞介导的抗癌免疫杀伤发挥免疫抑制作用。因此,靶向和抑制其免疫抑制功能成为 GBM 的有效治疗策略。本研究旨在探讨组蛋白脱乙酰酶抑制剂 SuberaniloHydroxamic Acid (SAHA) 对免疫抑制性 Tregs 的作用机制和作用。
方法
采用免疫组织化学和流式细胞术技术分析免疫活性GBM颅内植入异种移植小鼠模型中的肿瘤浸润免疫细胞。通过RT-qPCR方法评估mRNA表达,并使用蛋白质印迹、ELISA、免疫荧光(IF)和流式细胞术技术测定相关蛋白表达。通过双荧光素酶报告基因检测系统和染色质免疫沉淀验证了 c-Myc 和 C-C 基序趋化因子配体 1 (CCL1) 启动子之间的关系。
结果
SAHA 有效抑制肿瘤生长,并显着延长免疫活性 GBM 颅内异种移植小鼠模型的总生存期。此外,它还促进CD8 + T淋巴细胞的浸润,同时抑制CD4 + CD25 + Tregs的浸润。此外,SAHA 增强了小鼠颅内异种移植物中的抗 PD-L1 免疫治疗。从机制上讲,SAHA 通过抑制组蛋白脱乙酰酶 2 (HDAC2) 发挥作用,从而抑制 c-Myc 与 CCL1 启动子之间的结合。
结论
SAHA抑制c-Myc与CCL1启动子的结合,从而抑制CCL1的转录。此外,它还有效阻断CCL1-CCR8的相互作用,导致Tregs活性降低,减轻肿瘤免疫抑制。
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