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A platform for predicting mechanism of action based on bacterial transcriptional responses identifies an unusual DNA gyrase inhibitor
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2024-04-04 , DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114053 Shawn French 1 , Amelia Bing Ya Guo 1 , Michael J Ellis 1 , Julia P Deisinger 1 , Jarrod W Johnson 1 , Kenneth Rachwalski 1 , Zoë A Piquette 1 , Telmah Lluka 1 , Miranda Zary 1 , Sineli Gamage 1 , Jakob Magolan 1 , Eric D Brown 1
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2024-04-04 , DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114053 Shawn French 1 , Amelia Bing Ya Guo 1 , Michael J Ellis 1 , Julia P Deisinger 1 , Jarrod W Johnson 1 , Kenneth Rachwalski 1 , Zoë A Piquette 1 , Telmah Lluka 1 , Miranda Zary 1 , Sineli Gamage 1 , Jakob Magolan 1 , Eric D Brown 1
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In the search for much-needed new antibacterial chemical matter, a myriad of compounds have been reported in academic and pharmaceutical screening endeavors. Only a small fraction of these, however, are characterized with respect to mechanism of action (MOA). Here, we describe a pipeline that categorizes transcriptional responses to antibiotics and provides hypotheses for MOA. 3D-printed imaging hardware PFIboxes) profiles responses of Escherichia coli promoter-GFP fusions to more than 100 antibiotics. Notably, metergoline, a semi-synthetic ergot alkaloid, mimics a DNA replication inhibitor. In vitro supercoiling assays confirm this prediction, and a potent analog thereof (MLEB-1934) inhibits growth at 0.25 μg/mL and is highly active against quinolone-resistant strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus . Spontaneous suppressor mutants map to a seldom explored allosteric binding pocket, suggesting a mechanism distinct from DNA gyrase inhibitors used in the clinic. In all, the work highlights the potential of this platform to rapidly assess MOA of new antibacterial compounds.
中文翻译：
基于细菌转录反应预测作用机制的平台鉴定出一种不寻常的 DNA 旋转酶抑制剂
在寻找急需的新型抗菌化学物质的过程中，学术和药物筛选工作中报道了无数的化合物。然而，其中只有一小部分具有作用机制 (MOA) 的特征。在这里，我们描述了一个对抗生素转录反应进行分类并为 MOA 提供假设的管道。 3D 打印成像硬件 PFIboxes）描绘了大肠杆菌启动子-GFP 融合体对 100 多种抗生素的反应。值得注意的是，麦角林是一种半合成麦角生物碱，可模仿 DNA 复制抑制剂。体外超螺旋测定证实了这一预测，其有效类似物 (MLEB-1934) 在 0.25 μg/mL 时抑制生长，并且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的喹诺酮耐药菌株具有高度活性。自发抑制突变体映射到一个很少被探索的变构结合口袋，这表明其机制不同于临床中使用的 DNA 旋转酶抑制剂。总之，这项工作凸显了该平台快速评估新型抗菌化合物 MOA 的潜力。
更新日期：2024-04-04
中文翻译：
基于细菌转录反应预测作用机制的平台鉴定出一种不寻常的 DNA 旋转酶抑制剂
在寻找急需的新型抗菌化学物质的过程中，学术和药物筛选工作中报道了无数的化合物。然而，其中只有一小部分具有作用机制 (MOA) 的特征。在这里，我们描述了一个对抗生素转录反应进行分类并为 MOA 提供假设的管道。 3D 打印成像硬件 PFIboxes）描绘了大肠杆菌启动子-GFP 融合体对 100 多种抗生素的反应。值得注意的是，麦角林是一种半合成麦角生物碱，可模仿 DNA 复制抑制剂。体外超螺旋测定证实了这一预测，其有效类似物 (MLEB-1934) 在 0.25 μg/mL 时抑制生长，并且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的喹诺酮耐药菌株具有高度活性。自发抑制突变体映射到一个很少被探索的变构结合口袋，这表明其机制不同于临床中使用的 DNA 旋转酶抑制剂。总之，这项工作凸显了该平台快速评估新型抗菌化合物 MOA 的潜力。
京公网安备 11010802027423号