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USP7-Based Deubiquitinase-Targeting Chimeras Stabilize AMPK
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2024-04-10 , DOI: 10.1021/jacs.4c02373 Jing Liu 1, 2 , Xiaoping Hu 3 , Kaixiu Luo 3 , Yan Xiong 3 , Li Chen 1 , Zhen Wang 1 , Hiroyuki Inuzuka 1 , Chao Qian 3 , Xufen Yu 3 , Ling Xie 4 , Adil Muneer 4 , Dingpeng Zhang 5 , Joao A Paulo 6 , Xian Chen 4 , Jian Jin 3 , Wenyi Wei 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2024-04-10 , DOI: 10.1021/jacs.4c02373 Jing Liu 1, 2 , Xiaoping Hu 3 , Kaixiu Luo 3 , Yan Xiong 3 , Li Chen 1 , Zhen Wang 1 , Hiroyuki Inuzuka 1 , Chao Qian 3 , Xufen Yu 3 , Ling Xie 4 , Adil Muneer 4 , Dingpeng Zhang 5 , Joao A Paulo 6 , Xian Chen 4 , Jian Jin 3 , Wenyi Wei 1
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Deubiquitinase-targeting chimeras (DUBTACs) have been recently developed to stabilize proteins of interest, which is in contrast to targeted protein degradation (TPD) approaches that degrade disease-causing proteins. However, to date, only the OTUB1 deubiquitinase has been utilized to develop DUBTACs via an OTUB1 covalent ligand, which could unexpectedly compromise the endogenous function of OTUB1 owing to its covalent nature. Here, we show for the first time that deubiquitinase USP7 can be harnessed for DUBTAC development. Based on a noncovalent ligand of USP7, we developed USP7-based DUBTACs that stabilized the ΔF508-CFTR mutant protein as effectively as the previously reported OTUB1-based DUBTAC. Importantly, using two different noncovalent ligands of USP7, we developed the first AMPK DUBTACs that appear to selectively stabilize different isoforms of AMPKβ, leading to elevated AMPK signaling. Overall, these results highlight that, in addition to OTUB1, USP7 can be leveraged to develop DUBTACs, thus significantly expanding the limited toolbox for targeted protein stabilization and the development of novel AMPK DUBTACs as potential therapeutics.
中文翻译：
基于 USP7 的去泛素酶靶向嵌合体稳定 AMPK
最近开发了靶向去泛素酶的嵌合体（DUBTAC）来稳定感兴趣的蛋白质，这与降解致病蛋白质的靶向蛋白质降解（TPD）方法形成鲜明对比。然而，迄今为止，只有 OTUB1 去泛素酶被用于通过 OTUB1 共价配体开发 DUBTAC，由于其共价性质，这可能会意外损害 OTUB1 的内源功能。在这里，我们首次展示了去泛素化酶 USP7 可用于 DUBTAC 的开发。基于USP7的非共价配体，我们开发了基于USP7的DUBTAC，其稳定ΔF508-CFTR突变蛋白的效果与之前报道的基于OTUB1的DUBTAC一样有效。重要的是，使用 USP7 的两种不同的非共价配体，我们开发了第一个 AMPK DUBTAC，它似乎可以选择性地稳定 AMPKβ 的不同亚型，从而导致 AMPK 信号传导增强。总体而言，这些结果强调，除了 OTUB1 之外，USP7 还可用于开发 DUBTAC，从而显着扩展了用于靶向蛋白质稳定的有限工具箱，并开发了新型 AMPK DUBTAC 作为潜在疗法。
更新日期：2024-04-10
中文翻译：
基于 USP7 的去泛素酶靶向嵌合体稳定 AMPK
最近开发了靶向去泛素酶的嵌合体（DUBTAC）来稳定感兴趣的蛋白质，这与降解致病蛋白质的靶向蛋白质降解（TPD）方法形成鲜明对比。然而，迄今为止，只有 OTUB1 去泛素酶被用于通过 OTUB1 共价配体开发 DUBTAC，由于其共价性质，这可能会意外损害 OTUB1 的内源功能。在这里，我们首次展示了去泛素化酶 USP7 可用于 DUBTAC 的开发。基于USP7的非共价配体，我们开发了基于USP7的DUBTAC，其稳定ΔF508-CFTR突变蛋白的效果与之前报道的基于OTUB1的DUBTAC一样有效。重要的是，使用 USP7 的两种不同的非共价配体，我们开发了第一个 AMPK DUBTAC，它似乎可以选择性地稳定 AMPKβ 的不同亚型，从而导致 AMPK 信号传导增强。总体而言，这些结果强调，除了 OTUB1 之外，USP7 还可用于开发 DUBTAC，从而显着扩展了用于靶向蛋白质稳定的有限工具箱，并开发了新型 AMPK DUBTAC 作为潜在疗法。
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