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通过使用溶剂探针的分子动力学模拟揭示 CYP3A4 的配体结合位点
Journal of Chemical Information and Modeling ( IF 5.6 ) Pub Date : 2024-04-09 , DOI: 10.1021/acs.jcim.4c00089
Yanjun Feng 1 , Changda Gong 1 , Jieyu Zhu 1 , Guixia Liu 1 , Yun Tang 1 , Weihua Li 1
Affiliation
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细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4） 是人体内最重要的药物代谢酶之一，以其复杂、非典型的动力学特性而闻名。CYP3A4 中存在多个配体结合位点已被广泛认为能够通过变构效应干扰活性口袋。鉴定血红素上方经典活性位点以外的配体结合位点对于理解 CYP3A4 的非典型动力学特征以及配体和受体之间有趣的关联尤为重要。在这项研究中，我们首先采用混合溶剂分子动力学 （MixMD） 模拟结合在线计算预测工具来探索 CYP3A4 中潜在的配体结合位点。与其他计算工具相比，MixMD 方法在处理受体灵活性方面表现出更好的性能。从 MixMD 确定的位点中，我们挑选了多个位点，使用集成对接和常规分子动力学 （cMD） 模拟进行进一步探索。我们的结果表明，三个额外的位点适合 CYP3A4 中的配体结合，包括一个实验证实的位点和两个新位点。
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