<br>靶向 BRD4 末端外结构域的肽抑制剂在体外和体内均能有效抑制乳腺癌,Journal of Medicinal Chemistry

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靶向 BRD4 末端外结构域的肽抑制剂在体外和体内均能有效抑制乳腺癌
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-04-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00141
Qi-Xuan Huang _{1,

2,

3} , Da-Meng Fan _{1,

2,

3} , Zao-Zao Zheng _{1,

2,

3} , Ting Ran ₄ , Ao Bai _{1,

2,

3} , Rong-Quan Xiao _{1,

2,

3} , Guo-Sheng Hu _{1,

2,

3} , Wen Liu _{1,

2,

3}

Affiliation

BRD4 与多种人类疾病有关，包括乳腺癌。 BRD4 的氨基末端溴结构域 (BD) 在与乙酰化组蛋白结合以调节癌基因表达方面发挥着关键作用，使其成为有希望的药物靶点。然而，不良事件阻碍了 BD 抑制剂的开发。 BRD4 采用末端外 (ET) 结构域，可招募蛋白质来驱动癌基因表达。我们发现了一种肽抑制剂 PiET，其靶向 ET 结构域来破坏 BRD4/JMJD6 相互作用，这是一种在癌基因表达和乳腺癌中至关重要的蛋白质复合物。 PiET、TAT-PiET 和 PROTAC 修饰的 TAT-PiET、TAT-PiET-PROTAC 的细胞渗透形式可有效抑制 BRD4/JMJD6 靶基因的表达和乳腺癌细胞生长。 TAT-PiET/TAT-PiET-PROTAC 与 JQ1、iJMJD6 或 Fulvestrant 的联合治疗具有协同作用。 TAT-PiET 或 TAT-PiET-PROTAC 治疗克服了 ERα 阳性乳腺癌细胞的内分泌治疗耐药性。综上所述，我们证明靶向 ET 结构域可有效抑制乳腺癌，为临床提供了一种治疗途径。

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更新日期：2024-04-03

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