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Development of an Imidazopyridazine-Based MNK1/2 Inhibitor for the Treatment of Lymphoma
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-04-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02008 Xinrui Yuan 1, 2 , Dezhong Guan 3 , Chao Chen 1 , Shi Guo 1 , Hanshu Wu 3 , Hong Bu 1 , Chao-Yie Yang 2 , Mian Wang 4 , Jinpei Zhou 3 , Huibin Zhang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-04-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02008 Xinrui Yuan 1, 2 , Dezhong Guan 3 , Chao Chen 1 , Shi Guo 1 , Hanshu Wu 3 , Hong Bu 1 , Chao-Yie Yang 2 , Mian Wang 4 , Jinpei Zhou 3 , Huibin Zhang 1
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The mitogen-activated protein kinase-interacting protein kinases (MNKs) are the only kinases known to phosphorylate eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) at Ser209, which plays a significant role in cap-dependent translation. Dysregulation of the MNK/eIF4E axis has been found in various solid tumors and hematological malignancies, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Herein, structure–activity relationship studies and docking models determined that 20j exhibits excellent MNK1/2 inhibitory activity, stability, and hERG safety. 20j exhibits strong and broad antiproliferative activity against different cancer cell lines, especially GCB-DLBCL DOHH2. 20j suppresses the phosphorylation of eIF4E in Hela cells (IC50 = 90.5 nM) and downregulates the phosphorylation of eIF4E and 4E-BP1 in A549 cells. In vivo studies first revealed that ibrutinib enhances the antitumor effect of 20j without side effects in a DOHH2 xenograft model. This study provided a solid foundation for the future development of a MNK inhibitor for GCB-DLBCL treatment.
中文翻译：
开发基于咪唑并哒嗪的 MNK1/2 抑制剂用于治疗淋巴瘤
丝裂原激活蛋白激酶相互作用蛋白激酶 (MNK) 是唯一已知能够在 Ser209 位点磷酸化真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 的激酶，该蛋白在帽依赖性翻译中发挥着重要作用。 MNK/eIF4E 轴失调已在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中发现，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。在此，构效关系研究和对接模型确定20j表现出优异的MNK1/2抑制活性、稳定性和hERG安全性。 20j对不同的癌细胞系（尤其是 GCB-DLBCL DOHH2）表现出强而广泛的抗增殖活性。 20j抑制 Hela 细胞中 eIF4E 的磷酸化 (IC 50 = 90.5 nM) 并下调 A549 细胞中 eIF4E 和 4E-BP1 的磷酸化。体内研究首次揭示，在 DOHH2 异种移植模型中，依鲁替尼增强了20j的抗肿瘤作用，且没有副作用。该研究为未来开发用于GCB-DLBCL治疗的MNK抑制剂奠定了坚实的基础。
更新日期：2024-04-02
中文翻译：
开发基于咪唑并哒嗪的 MNK1/2 抑制剂用于治疗淋巴瘤
丝裂原激活蛋白激酶相互作用蛋白激酶 (MNK) 是唯一已知能够在 Ser209 位点磷酸化真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 的激酶，该蛋白在帽依赖性翻译中发挥着重要作用。 MNK/eIF4E 轴失调已在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中发现，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。在此，构效关系研究和对接模型确定20j表现出优异的MNK1/2抑制活性、稳定性和hERG安全性。 20j对不同的癌细胞系（尤其是 GCB-DLBCL DOHH2）表现出强而广泛的抗增殖活性。 20j抑制 Hela 细胞中 eIF4E 的磷酸化 (IC 50 = 90.5 nM) 并下调 A549 细胞中 eIF4E 和 4E-BP1 的磷酸化。体内研究首次揭示，在 DOHH2 异种移植模型中，依鲁替尼增强了20j的抗肿瘤作用，且没有副作用。该研究为未来开发用于GCB-DLBCL治疗的MNK抑制剂奠定了坚实的基础。
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