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人 GlyT1 的转运机制和药理学
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2024-03-20 , DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.026
Yiqing Wei 1 , Renjie Li 1 , Yufei Meng 1 , Tuo Hu 1 , Jun Zhao 2 , Yiwei Gao 1 , Qinru Bai 1 , Na Li 3 , Yan Zhao 4
Affiliation
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甘氨酸转运蛋白 1 (GlyT1) 通过从突触间隙去除甘氨酸，在抑制性和兴奋性神经传递的调节中发挥着至关重要的作用。鉴于 GlyT1 与谷氨酸/甘氨酸共激活 NMDA 受体 (NMDAR) 密切相关，GlyT1 已成为治疗精神分裂症的中心靶点，而精神分裂症通常与 NMDAR 功能低下有关。在这里，我们报告了 GlyT1 与底物甘氨酸和药物 ALX-5407、SSR504734 和 PF-03463275 结合的冷冻电镜结构。这些结构在运输循环的三个基本状态（向外、闭塞和向内）下捕获，使我们能够阐明与甘氨酸再摄取相关的构象变化的全面蓝图。此外，我们还确定了三个容纳药物的特定口袋，为它们的抑制机制和选择性的结构基础提供了清晰的见解。总的来说，这些结构为底物和抗精神分裂症药物的转运机制和识别提供了重要的见解，从而为设计治疗精神分裂症的小分子提供了平台。
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