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Optimization of Potent Ligands for the E3 Ligase DCAF15 and Evaluation of Their Use in Heterobifunctional Degraders
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02136
Simon C C Lucas 1 , Afshan Ahmed 2 , S Neha Ashraf 2 , Argyrides Argyrou 2 , Matthias R Bauer 1 , Gian Marco De Donatis 2 , Sylvain Demanze 3 , Frederik Eisele 4 , Lucia Fusani 1 , Andreas Hock 2 , Ganesh Kadamur 5 , Shuyou Li 6 , Abigail Macmillan-Jones 2 , Iacovos N Michaelides 1 , Christopher Phillips 5 , Marie Rehnström 7 , Magdalena Richter 2 , Monica C Rodrigo-Brenni 8 , Fiona Shilliday 5 , Peng Wang 6 , R Ian Storer 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02136
Simon C C Lucas 1 , Afshan Ahmed 2 , S Neha Ashraf 2 , Argyrides Argyrou 2 , Matthias R Bauer 1 , Gian Marco De Donatis 2 , Sylvain Demanze 3 , Frederik Eisele 4 , Lucia Fusani 1 , Andreas Hock 2 , Ganesh Kadamur 5 , Shuyou Li 6 , Abigail Macmillan-Jones 2 , Iacovos N Michaelides 1 , Christopher Phillips 5 , Marie Rehnström 7 , Magdalena Richter 2 , Monica C Rodrigo-Brenni 8 , Fiona Shilliday 5 , Peng Wang 6 , R Ian Storer 1
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Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ligases could limit the potential of their application. To address this, potent ligands for DCAF15 were optimized using cryo-EM supported, structure-based design to improve on micromolar starting points. A potent binder, compound 24, was identified and subsequently conjugated into PROTACs against multiple targets. Following attempts on degrading a number of proteins using DCAF15 recruiting PROTACs, only degradation of BRD4 was observed. Deconvolution of the mechanism of action showed that this degradation was not mediated by DCAF15, thereby highlighting both the challenges faced when trying to expand the toolbox of validated E3 ligase ligands for use in PROTAC degraders and the pitfalls of using BRD4 as a model substrate.
中文翻译：
E3 连接酶 DCAF15 的有效配体的优化及其在异双功能降解剂中的应用评估
解锁用于异双功能 PROTAC 降解剂的新型 E3 连接酶对制药行业非常重要。过度依赖当前用于募集 E3 连接酶的配体套件可能会限制其应用的潜力。为了解决这个问题，使用冷冻电镜支持的、基于结构的设计优化了 DCAF15 的有效配体，以改善微摩尔起点。鉴定出一种有效的结合物化合物 24，随后偶联成针对多个靶标的 PROTAC。在尝试使用 DCAF15 募集 PROTAC 降解许多蛋白质后，仅观察到 BRD4 的降解。作用机制的去卷积表明，这种降解不是由 DCAF15 介导的，从而突出了在尝试扩展经过验证的 E3 连接酶配体工具箱以用于 PROTAC 降解剂时面临的挑战以及使用 BRD4 作为模型底物的陷阱。
更新日期：2024-03-21
中文翻译：
E3 连接酶 DCAF15 的有效配体的优化及其在异双功能降解剂中的应用评估
解锁用于异双功能 PROTAC 降解剂的新型 E3 连接酶对制药行业非常重要。过度依赖当前用于募集 E3 连接酶的配体套件可能会限制其应用的潜力。为了解决这个问题，使用冷冻电镜支持的、基于结构的设计优化了 DCAF15 的有效配体，以改善微摩尔起点。鉴定出一种有效的结合物化合物 24，随后偶联成针对多个靶标的 PROTAC。在尝试使用 DCAF15 募集 PROTAC 降解许多蛋白质后，仅观察到 BRD4 的降解。作用机制的去卷积表明，这种降解不是由 DCAF15 介导的，从而突出了在尝试扩展经过验证的 E3 连接酶配体工具箱以用于 PROTAC 降解剂时面临的挑战以及使用 BRD4 作为模型底物的陷阱。
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