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Structure–Activity Relationship (SAR) Studies of Novel Monovalent AR/AR-V7 Dual Degraders with Potent Efficacy against Advanced Prostate Cancer
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02177
Maoxu Xiao 1 , Si Ha 1 , Jiacheng Zhu 1 , Wenxiang Tao 1 , Zixuan Fu 1 , Hanlin Wei 1 , Qiangqiang Hou 1 , Guoshun Luo 1 , Hua Xiang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02177
Maoxu Xiao 1 , Si Ha 1 , Jiacheng Zhu 1 , Wenxiang Tao 1 , Zixuan Fu 1 , Hanlin Wei 1 , Qiangqiang Hou 1 , Guoshun Luo 1 , Hua Xiang 1
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Androgen receptor (AR) has been extensively established as a potential therapeutic target for nearly all stages of prostate cancer (PCa). However, acquired resistance to AR-targeted drugs inevitably develops and severely limits their clinical efficacy. Particularly, there currently exists no efficient treatment for patients expressing the constitutively active AR splice variants, such as AR-V7. Herein, we report the structure–activity relationship studies of 55 N-heterocycle-substituted hydantoins, which identified the structural motifs required for AR/AR-V7 degradation. Among them, the most potent compound 27c exhibited selective AR/AR-V7 degradation over other hormone receptors and excellent antiproliferative activities in LNCaP and 22RV1 cells. RNA sequence analysis confirmed that 27c effectively suppressed transcriptional activity of the AR signaling pathway. Importantly, 27c demonstrated potent antitumor efficacy in an enzalutamide-resistant 22RV1 xenograft model. These results highlight the potential of 27c as a promising dual AR/AR-V7 degrader for overcoming drug resistance in advanced PCa expressing AR splice variants.
中文翻译：
对晚期前列腺癌具有有效疗效的新型单价 AR/AR-V7 双重降解剂的结构-活性关系 （SAR） 研究
雄激素受体 （AR） 已被广泛确定为几乎所有阶段的前列腺癌 （PCa） 的潜在治疗靶点。然而，对 AR 靶向药物的获得性耐药不可避免地发展并严重限制了其临床疗效。特别是，目前没有针对表达组成型活性 AR 剪接变体（如 AR-V7）的患者的有效治疗方法。在此，我们报道了 55 种 N-杂环取代的乙内酰脲的构效关系研究，确定了 AR/AR-V7 降解所需的结构基序。其中，最有效的化合物 27c 表现出优于其他激素受体的选择性 AR/AR-V7 降解，并且在 LNCaP 和 22RV1 细胞中表现出优异的抗增殖活性。RNA 序列分析证实 27c 有效抑制 AR 信号通路的转录活性。重要的是，27c 在恩杂鲁胺耐药的 22RV1 异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤功效。这些结果突出了 27c 作为一种有前途的双重 AR/AR-V7 降解剂的潜力，用于克服晚期 PCa 表达 AR 剪接变体的耐药性。
更新日期：2024-03-21
中文翻译：
对晚期前列腺癌具有有效疗效的新型单价 AR/AR-V7 双重降解剂的结构-活性关系 （SAR） 研究
雄激素受体 （AR） 已被广泛确定为几乎所有阶段的前列腺癌 （PCa） 的潜在治疗靶点。然而，对 AR 靶向药物的获得性耐药不可避免地发展并严重限制了其临床疗效。特别是，目前没有针对表达组成型活性 AR 剪接变体（如 AR-V7）的患者的有效治疗方法。在此，我们报道了 55 种 N-杂环取代的乙内酰脲的构效关系研究，确定了 AR/AR-V7 降解所需的结构基序。其中，最有效的化合物 27c 表现出优于其他激素受体的选择性 AR/AR-V7 降解，并且在 LNCaP 和 22RV1 细胞中表现出优异的抗增殖活性。RNA 序列分析证实 27c 有效抑制 AR 信号通路的转录活性。重要的是，27c 在恩杂鲁胺耐药的 22RV1 异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤功效。这些结果突出了 27c 作为一种有前途的双重 AR/AR-V7 降解剂的潜力，用于克服晚期 PCa 表达 AR 剪接变体的耐药性。
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