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构象限制性 ALK2 抑制剂的发现
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02308
Héctor González-Álvarez 1, 2 , Deeba Ensan 1, 2 , Tao Xin 1 , Jong Fu Wong 3 , Carlos A Zepeda-Velázquez 1 , Julien Cros 4 , Melissa N Sweeney 4 , Laurent Hoffer 1 , Taira Kiyota 1 , Brian J Wilson 1 , Ahmed Aman 1, 5 , Owen Roberts 6 , Methvin B Isaac 1 , Alex N Bullock 4 , David Smil 1 , Rima Al-Awar 1, 2, 7
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尽管几十年来对新的弥漫性脑桥脑胶质瘤 （DIPG） 治疗方法进行了研究，但在改善患者预后方面几乎没有取得进展。在这项工作中，我们探索了 M4K2009 的新型支架修饰， 是我们小组之前报道的一种 3,5-二苯基吡啶 ALK2 抑制剂。在这里，我们披露了一组一流的 5 至 7 元醚键和 7 元胺键限制性 ALK2 抑制剂的设计、合成和评估。这种刚性化策略使我们发现了醚连接抑制剂 M4K2308 和 M4K2281 以及胺连接抑制剂 M4K2304 和 M4K2306，每种抑制剂对 ALK2 都具有卓越的效力。值得注意的是，M4K2304 和 M4K2306 对 ALK2 表现出优于 ALK5 的选择性，超过了参比化合物。对其体内药代动力学（包括血脑屏障渗透）的初步研究表明，这些受限制的支架具有良好的暴露性，并且确实为 DIPG 原位模型中的进一步优化和未来评估开辟了新的化学空间。
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