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颗粒酶 B 降解细胞外基质并促进炎症和脉络膜新生血管形成
Angiogenesis ( IF 9.2 ) Pub Date : 2024-03-18 , DOI: 10.1007/s10456-024-09909-9
Gideon Obasanmi 1 , Manjosh Uppal 1 , Jing Z Cui 1 , Jeanne Xi 1 , Myeong Jin Ju 1, 2 , Jun Song 2 , Eleanor To 1 , Siqi Li 1 , Wania Khan 1 , Darian Cheng 1 , John Zhu 1 , Lyden Irani 1 , Isa Samad 1 , Julie Zhu 1 , Hyung-Suk Yoo 1 , Alexandre Aubert 3, 4 , Jonathan Stoddard 5 , Martha Neuringer 5 , David J Granville 3, 4 , Joanne A Matsubara 1
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年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人中常见的视网膜神经退行性疾病。新生血管性 AMD (nAMD) 是 AMD 相关失明的主要原因,涉及脉络膜新生血管形成 (CNV),这可以通过抗血管生成治疗来抑制。然而,目前的 CNV 治疗并非对所有 nAMD 患者都有效。在这里,我们研究了 AMD 的一个新靶点。颗粒酶 B (GzmB) 是一种丝氨酸蛋白酶,通过降解细胞外基质 (ECM) 和紧密连接来促进衰老、慢性炎症和血管通透性。细胞外 GzmB 在健康衰老的外视网膜的脉络膜中的视网膜色素上皮 (RPE) 和肥大细胞中增加。在表现出 nAMD 和 CNV 特征的供体眼中,它进一步增加。在这里,我们在 RPE 脉络膜外植体培养物中表明,外源性 GzmB 降解 RPE 脉络膜 ECM,促进视网膜/脉络膜炎症和血管生成,同时减少抗血管生成因子血小板反应蛋白-1 (TSP-1)。GzmB 或肥大细胞脱颗粒的药理学抑制显着降低了脉络膜血管生成。根据我们的体外数据,GzmB 缺陷减少了激光诱导的 CNV 病变的范围和小鼠视网膜电图 (ERG) 反应的年龄相关恶化。这些发现表明,靶向 GzmB(一种没有已知内源性抑制剂的丝氨酸蛋白酶)可能是抑制 nAMD 中 CNV 的潜在新型治疗方法。
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