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探索具有增强抗分枝杆菌活性的新型 2-(喹啉-4-基氧基)乙酰胺的支架跳跃
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-03-11 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00570 Ana Flávia Borsoi 1, 2 , Alessandro Silva Ramos 1 , Nathalia Sperotto 1 , Bruno Lopes Abbadi 1 , Fernanda Souza Macchi Hopf 1, 3 , Adilio da Silva Dadda 1 , Raoní Scheibler Rambo 1 , Mauro Neves Muniz 1 , Josiane Delgado Paz 1 , Estevão Silveira Grams 1, 3 , Fernanda Fries da Silva 1, 3 , Kenia Pissinate 1 , Luiza Galina 1 , Laura Calle González 1, 3 , Lovaine Silva Duarte 1 , Marcia Alberton Perelló 1 , Alexia de Matos Czeczot 1, 3 , Cristiano Valim Bizarro 1, 3 , Luiz Augusto Basso 1, 2, 3 , Pablo Machado 1, 2, 3
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-03-11 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00570 Ana Flávia Borsoi 1, 2 , Alessandro Silva Ramos 1 , Nathalia Sperotto 1 , Bruno Lopes Abbadi 1 , Fernanda Souza Macchi Hopf 1, 3 , Adilio da Silva Dadda 1 , Raoní Scheibler Rambo 1 , Mauro Neves Muniz 1 , Josiane Delgado Paz 1 , Estevão Silveira Grams 1, 3 , Fernanda Fries da Silva 1, 3 , Kenia Pissinate 1 , Luiza Galina 1 , Laura Calle González 1, 3 , Lovaine Silva Duarte 1 , Marcia Alberton Perelló 1 , Alexia de Matos Czeczot 1, 3 , Cristiano Valim Bizarro 1, 3 , Luiz Augusto Basso 1, 2, 3 , Pablo Machado 1, 2, 3
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利用候选药物 Telacebec 的支架跳跃策略，合成了一系列新型 2-(喹啉-4-基氧基)乙酰胺，并对其作为结核分枝杆菌(Mtb) 生长抑制剂进行了评估。这些化合物对药物敏感和多重耐药菌株表现出有效的活性（MIC ≤ 0.02 μM）。针对已知的qcrB抗性菌株 (T313A)对主要化合物进行了评估，它们的活性丧失表明细胞色素bc 1复合物可能是目标。此外，这些结构对哺乳动物细胞表现出高选择性（选择性指数> 500）以及在不同水介质中的稳定性。此外，一些合成的喹啉的水溶性值超过了telacebec，同时保持了较低的代谢率。最后，在结核病 (TB) 感染的巨噬细胞模型中，选定的化合物可阻止 Mtb 生长超过 1.7 log 10菌落形成单位。这些发现验证了所提出的设计，并引入了新的 2-(喹啉-4-基氧基)乙酰胺，其在结核病药物发现活动中具有开发潜力。
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更新日期：2024-03-11
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