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Fragment-Based Discovery of Allosteric Inhibitors of SH2 Domain-Containing Protein Tyrosine Phosphatase-2 (SHP2)
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02118
James E H Day 1 , Valerio Berdini 1 , Joan Castro 1 , Gianni Chessari 1 , Thomas G Davies 1 , Philip J Day 1 , Jeffrey D St Denis 1 , Hideto Fujiwara 1 , Satoshi Fukaya 2 , Christopher C F Hamlett 1 , Keisha Hearn 1 , Steven D Hiscock 1 , Rhian S Holvey 1 , Satoru Ito 2 , Navrohit Kandola 1 , Yasuo Kodama 2 , John W Liebeschuetz 1 , Vanessa Martins 1 , Kenichi Matsuo 2 , Paul N Mortenson 1 , Sandra Muench 1 , Yoko Nakatsuru 2 , Hiroaki Ochiiwa 2 , Nicholas Palmer 1 , Torren Peakman 1 , Amanda Price 1 , Michael Reader 1 , David C Rees 1 , Sharna J Rich 1 , Alpesh Shah 1 , Yoshihiro Shibata 2 , Tomoko Smyth 1 , David G Twigg 1 , Nicola G Wallis 1 , Glyn Williams 1 , Nicola E Wilsher 1 , Andrew Woodhead 1 , Tadashi Shimamura 2 , Christopher N Johnson 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02118
James E H Day 1 , Valerio Berdini 1 , Joan Castro 1 , Gianni Chessari 1 , Thomas G Davies 1 , Philip J Day 1 , Jeffrey D St Denis 1 , Hideto Fujiwara 1 , Satoshi Fukaya 2 , Christopher C F Hamlett 1 , Keisha Hearn 1 , Steven D Hiscock 1 , Rhian S Holvey 1 , Satoru Ito 2 , Navrohit Kandola 1 , Yasuo Kodama 2 , John W Liebeschuetz 1 , Vanessa Martins 1 , Kenichi Matsuo 2 , Paul N Mortenson 1 , Sandra Muench 1 , Yoko Nakatsuru 2 , Hiroaki Ochiiwa 2 , Nicholas Palmer 1 , Torren Peakman 1 , Amanda Price 1 , Michael Reader 1 , David C Rees 1 , Sharna J Rich 1 , Alpesh Shah 1 , Yoshihiro Shibata 2 , Tomoko Smyth 1 , David G Twigg 1 , Nicola G Wallis 1 , Glyn Williams 1 , Nicola E Wilsher 1 , Andrew Woodhead 1 , Tadashi Shimamura 2 , Christopher N Johnson 1
Affiliation
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The ubiquitously expressed protein tyrosine phosphatase SHP2 is required for signaling downstream of receptor tyrosine kinases (RTKs) and plays a role in regulating many cellular processes. Genetic knockdown and pharmacological inhibition of SHP2 suppresses RAS/MAPK signaling and inhibit the proliferation of RTK-driven cancer cell lines. Here, we describe the first reported fragment-to-lead campaign against SHP2, where X-ray crystallography and biophysical techniques were used to identify fragments binding to multiple sites on SHP2. Structure-guided optimization, including several computational methods, led to the discovery of two structurally distinct series of SHP2 inhibitors binding to the previously reported allosteric tunnel binding site (Tunnel Site). One of these series was advanced to a low-nanomolar lead that inhibited tumor growth when dosed orally to mice bearing HCC827 xenografts. Furthermore, a third series of SHP2 inhibitors was discovered binding to a previously unreported site, lying at the interface of the C-terminal SH2 and catalytic domains.
中文翻译：
基于片段的含 SH2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶-2 （SHP2） 变构抑制剂的发现
普遍表达的蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 是受体酪氨酸激酶 （RTK） 下游信号转导所必需的，并在调节许多细胞过程中发挥作用。SHP2 的基因敲低和药理学抑制抑制 RAS/MAPK 信号传导并抑制 RTK 驱动的癌细胞系的增殖。在这里，我们描述了第一个报道的针对 SHP2 的片段到先导物活动，其中 X 射线晶体学和生物物理技术用于鉴定与 SHP2 上多个位点结合的片段。结构引导优化，包括几种计算方法，导致发现两个结构不同的 SHP2 抑制剂系列与先前报道的变构隧道结合位点 （Tunnel Site） 结合。其中一个系列被推进到低纳摩尔铅，当口服给药给携带 HCC827 异种移植物的小鼠时，它会抑制肿瘤生长。此外，发现第三系列 SHP2 抑制剂与先前未报道的位点结合，位于 C 端 SH2 和催化结构域的界面。
更新日期：2024-03-10
中文翻译：
基于片段的含 SH2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶-2 （SHP2） 变构抑制剂的发现
普遍表达的蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 是受体酪氨酸激酶 （RTK） 下游信号转导所必需的，并在调节许多细胞过程中发挥作用。SHP2 的基因敲低和药理学抑制抑制 RAS/MAPK 信号传导并抑制 RTK 驱动的癌细胞系的增殖。在这里，我们描述了第一个报道的针对 SHP2 的片段到先导物活动，其中 X 射线晶体学和生物物理技术用于鉴定与 SHP2 上多个位点结合的片段。结构引导优化，包括几种计算方法，导致发现两个结构不同的 SHP2 抑制剂系列与先前报道的变构隧道结合位点 （Tunnel Site） 结合。其中一个系列被推进到低纳摩尔铅，当口服给药给携带 HCC827 异种移植物的小鼠时，它会抑制肿瘤生长。此外，发现第三系列 SHP2 抑制剂与先前未报道的位点结合，位于 C 端 SH2 和催化结构域的界面。
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