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A Robust Platform for the Molecular Design of Potent, Protease-Stable, Long-Acting GIP Analogues
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00111
Kathleen M Sicinski 1 , Damla Sürmeli 1 , Jasper Du 1 , Venkata S Raman 1 , Vittorio Montanari 1 , Minhee Lee 1 , Benjamin N Harwood 2 , Alan S Kopin 2 , Martin Beinborn 1, 3 , Krishna Kumar 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-03-08 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00111
Kathleen M Sicinski 1 , Damla Sürmeli 1 , Jasper Du 1 , Venkata S Raman 1 , Vittorio Montanari 1 , Minhee Lee 1 , Benjamin N Harwood 2 , Alan S Kopin 2 , Martin Beinborn 1, 3 , Krishna Kumar 1
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Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) is a 42-amino acid peptide hormone that regulates postprandial glucose levels. GIP binds to its cognate receptor, GIPR, and mediates metabolic physiology by improved insulin sensitivity, β-cell proliferation, increased energy consumption, and stimulated glucagon secretion. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) catalyzes the rapid inactivation of GIP within 6 min in vivo. Here, we report a molecular platform for the design of GIP analogues that are refractory to DPP4 action and exhibit differential activation of the receptor, thus offering potentially hundreds of GIP-based compounds to fine-tune pharmacology. The lead compound from our studies, which harbored a combination of N-terminal alkylation and side-chain lipidation, was equipotent and retained full efficacy at GIPR as the native peptide, while being completely refractory toward DPP4, and was resistant to trypsin. The GIP analogue identified from these studies was further evaluated in vivo and is one of the longest-acting GIPR agonists to date.
中文翻译：
用于有效、蛋白酶稳定、长效 GIP 类似物分子设计的稳健平台
葡萄糖依赖性促胰岛素肽 （GIP） 是一种 42 个氨基酸的肽激素，可调节餐后血糖水平。GIP 与其同源受体 GIPR 结合，并通过改善胰岛素敏感性、β细胞增殖、增加能量消耗和刺激胰高血糖素分泌来介导代谢生理学。二肽基肽酶-4 （DPP4） 在体内 6 分钟内催化 GIP 的快速失活。在这里，我们报道了一个分子平台，用于设计对 DPP4 作用无效并表现出受体差异激活的 GIP 类似物，从而可能提供数百种基于 GIP 的化合物来微调药理学。我们研究中的主要化合物具有 N 端烷基化和侧链脂质的组合，作为天然肽，在 GIPR 中具有等效效力并保留了全部疗效，同时对 DPP4 完全耐药，并且对胰蛋白酶具有抗性。从这些研究中鉴定的 GIP 类似物在体内进行了进一步评估，是迄今为止作用最长的 GIPR 激动剂之一。
更新日期：2024-03-08
中文翻译：
用于有效、蛋白酶稳定、长效 GIP 类似物分子设计的稳健平台
葡萄糖依赖性促胰岛素肽 （GIP） 是一种 42 个氨基酸的肽激素，可调节餐后血糖水平。GIP 与其同源受体 GIPR 结合，并通过改善胰岛素敏感性、β细胞增殖、增加能量消耗和刺激胰高血糖素分泌来介导代谢生理学。二肽基肽酶-4 （DPP4） 在体内 6 分钟内催化 GIP 的快速失活。在这里，我们报道了一个分子平台，用于设计对 DPP4 作用无效并表现出受体差异激活的 GIP 类似物，从而可能提供数百种基于 GIP 的化合物来微调药理学。我们研究中的主要化合物具有 N 端烷基化和侧链脂质的组合，作为天然肽，在 GIPR 中具有等效效力并保留了全部疗效，同时对 DPP4 完全耐药，并且对胰蛋白酶具有抗性。从这些研究中鉴定的 GIP 类似物在体内进行了进一步评估，是迄今为止作用最长的 GIPR 激动剂之一。
京公网安备 11010802027423号