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发现 LHF418 作为一种新的有效 SOS1 PROTAC 降解剂
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2024-03-02 , DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117661 Huifan Li 1 , Minxue Chai 2 , Yihan Chen 1 , Fengtao Zhou 3 , Xiaomei Ren 1 , Jian Xu 4 , Jian Wang 5 , Zhen Wang 6 , Weixue Huang 6
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Son of Sevenless 同源物 1 (SOS1) 作为分子开关，在 GDP 结合的非活性 KRAS 转化为活性 GTP 结合形式的过程中发挥着关键作用，这使得 SOS1 成为 KRAS 驱动的癌症的有希望的治疗靶点。虽然最先进的 SOS1 抑制剂已进入 I 期临床试验，但仍需要探索具有不同作用模式的新型 SOS1 靶向策略。通过采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，我们获得了一系列新型SOS1降解剂。代表性化合物有效诱导 SOS1 降解，DC 值为 209.4 nM，D 值超过 80%。机理研究表明，该化合物诱导 SOS1-PROTAC-cereblon (CRBN) 三元复合物的形成，并以 CRBN 和蛋白酶体依赖性方式触发 SOS1 蛋白降解。此外，该化合物还能有效抑制 KRAS-RAF-ERK 信号传导，从而抑制 KRAS 驱动的癌细胞中集落的形成。总体而言，该化合物代表了一种新的先导化合物，用于开发治疗 KRAS 驱动的癌症的新型有效疗法。
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