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机械过载诱导肌腱细胞释放细胞外线粒体颗粒,导致肌腱病炎症
Experimental & Molecular Medicine ( IF 9.5 ) Pub Date : 2024-03-01 , DOI: 10.1038/s12276-024-01183-5 Ziming Chen 1 , Mengyuan Li 2 , Peilin Chen 1, 3 , Andrew Tai 4 , Jiayue Li 5, 6, 7 , Euphemie Landao Bassonga 1, 4 , Junjie Gao 1, 4, 8 , Delin Liu 1, 4 , David Wood 1 , Brendan F Kennedy 5, 6, 7, 9 , Qiujian Zheng 2 , Ming H Zheng 1, 4
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肌腱病是最常见的肌肉骨骼疾病之一,机械超负荷被认为是其主要原因。然而,机械超负荷引起肌腱病的潜在机制尚未确定。在这项研究中,我们首次发现肌腱细胞可以通过机械负荷调节的过程将细胞外线粒体(ExtraMito)颗粒(中等细胞外颗粒(mEP)的一种亚型)释放到环境中。 RNA测序系统地揭示了患病人类肌腱中存在与氧相关的反应、细胞外颗粒和炎症,表明这些因素在肌腱病的发病机制中发挥着作用。我们通过在循环单轴拉伸生物反应器中对三维小鼠肌腱结构施加 9% 的应变过载来模拟疾病状况。通过活细胞共聚焦激光扫描显微镜观察到,在 6% 应变的正常负载下,三维小鼠肌腱结构表现出扩展的线粒体网络。相反,机械超负荷导致线粒体网络支离破碎。我们的显微镜和免疫印迹结果表明,机械负荷诱导肌腱细胞释放 ExtraMito 颗粒。此外,我们还发现,与 mEP 0相比,超载 9% 菌株 (mEP 9% ) 的肌腱细胞释放的 mEP 会诱导巨噬细胞趋化性,并增加巨噬细胞促炎细胞因子的产生,包括 IL-6、CXCL1 和 IL-18。 % 、mEP 3%和 mEP 6% 。通过磁激活细胞分选从 mEP 9%中部分去除 ExtraMito 颗粒显着降低了巨噬细胞趋化性。 N-乙酰基-L-半胱氨酸处理保留了过载肌腱细胞中的线粒体网络,减少了过载诱导的巨噬细胞向 mEP 9%的趋化性。这些发现揭示了肌腱病的新机制。在超负荷的环境中,ExtraMito 颗粒将肌腱细胞的机械反应信号传递到免疫微环境,最终导致肌腱病。
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