<br>MYC 通过促进 pRB1 降解诱导 CDK4/6 抑制剂耐药,Nature Communications

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MYC 通过促进 pRB1 降解诱导 CDK4/6 抑制剂耐药
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2024-02-29 , DOI: 10.1038/s41467-024-45796-w
Jian Ma _{1,

2,

3} , Lei Li _{1,

2,

3} , Bohan Ma _{1,

2,

3} , Tianjie Liu _{1,

2,

3} , Zixi Wang _{1,

2,

3} , Qi Ye _{1,

2,

3} , Yunhua Peng ₄ , Bin Wang _{1,

2,

3} , Yule Chen _{1,

2,

3} , Shan Xu _{1,

2,

3} , Ke Wang _{1,

2,

3} , Fabin Dang ₅ , Xinyang Wang _{1,

2,

3} , Zixuan Zeng _{1,

2,

3} , Yanlin Jian _{1,

2,

3} , Zhihua Ren ₆ , Yizeng Fan _{1,

2,

3} , Xudong Li _{1,

2,

3} , Jing Liu _{1,

2,

3} , Yang Gao _{1,

2,

3} , Wenyi Wei ₅ , Lei Li _{1,

2,

3}

Affiliation

CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 在某些人类恶性肿瘤（例如乳腺癌）中显示出抗癌活性。然而，它们在其他肿瘤类型中的应用和内在耐药机制仍不清楚。在这里，我们证明 MYC 扩增赋予膀胱癌细胞、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞对 CDK4/6i 的抗性。从机制上讲，MYC 与 E3 泛素连接酶 KLHL42 的启动子结合并增强其转录，通过诱导磷酸化和总 pRB1 泛素化和降解，导致 RB1 缺陷。我们鉴定了一种降解 MYC 的化合物 A80.2HCl，它能在纳摩尔浓度下诱导 MYC 降解，恢复 pRB1 蛋白水平并重新建立 MYC 高表达癌细胞对 CDK4/6i 的敏感性。 CDK4/6i 和 A80.2HCl 的组合导致体内肿瘤生长显着消退。总而言之，这些结果揭示了 MYC 诱导的 CDK4/6i 抗性的分子机制，并表明利用 MYC 降解分子 A80.2HCl 来增强 CDK4/6i 的治疗功效。

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更新日期：2024-03-01

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