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Synthesis of Triphenylphosphonium-Linked Derivative of 3,5-Ditert-butyl-4-hydroxybenzylidene-malononitrile (SF6847) via Knoevenagel Reaction Yields an Effective Mitochondria-Targeted Protonophoric Uncoupler
ACS Omega ( IF 3.7 ) Pub Date : 2024-02-29 , DOI: 10.1021/acsomega.3c08621 Roman S Kirsanov 1 , Ljudmila S Khailova 1 , Tatyana I Rokitskaya 1 , Konstantin G Lyamzaev 1, 2 , Alisa A Panteleeva 1 , Pavel A Nazarov 1 , Alexander M Firsov 1 , Iliuza R Iaubasarova 1 , Galina A Korshunova 1 , Elena A Kotova 1 , Yuri N Antonenko 1
ACS Omega ( IF 3.7 ) Pub Date : 2024-02-29 , DOI: 10.1021/acsomega.3c08621 Roman S Kirsanov 1 , Ljudmila S Khailova 1 , Tatyana I Rokitskaya 1 , Konstantin G Lyamzaev 1, 2 , Alisa A Panteleeva 1 , Pavel A Nazarov 1 , Alexander M Firsov 1 , Iliuza R Iaubasarova 1 , Galina A Korshunova 1 , Elena A Kotova 1 , Yuri N Antonenko 1
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Mitochondrial uncouplers are actively sought as potential therapeutics. Here, we report the first successful synthesis of mitochondria-targeted derivatives of the highly potent uncoupler 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylidene-malononitrile (SF6847), bearing a cationic alkyl(triphenyl)phosphonium (TPP) group. As a key step of the synthesis, we used condensation of a ketophenol with malononitrile via the Knoevenagel reaction. SF-C5-TPP with a pentamethylene linker between SF6847 and TPP, stimulating respiration and collapsing membrane potential of rat liver mitochondria at submicromolar concentrations, proved to be the most effective uncoupler of the series. SF-C5-TPP showed pronounced protonophoric activity on a model planar bilayer lipid membrane. Importantly, SF-C5-TPP exhibited rather low toxicity in fibroblast cell culture, causing mitochondrial depolarization in cells at concentrations that only slightly affected cell viability. SF-C5-TPP was more effective in decreasing the mitochondrial membrane potential in the cell culture than SF6847, in contrast to the case of isolated mitochondria. Like other zwitterionic uncouplers, SF-C5-TPP inhibited the growth of Bacillus subtilis in the micromolar concentration range.
中文翻译：
通过诺文格尔反应合成三苯基鏻连接的 3,5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基-丙二腈 (SF6847) 衍生物产生有效的线粒体靶向质子传递解偶联剂
线粒体解偶联剂被积极寻求作为潜在的治疗方法。在这里，我们报告了首次成功合成具有阳离子烷基（三苯基）鏻（TPP）基团的高效解偶联剂 3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基-丙二腈（SF6847）的线粒体靶向衍生物。作为合成的关键步骤，我们通过 Knoevenagel 反应使用酮酚与丙二腈的缩合。 SF-C 5 -TPP 在 SF6847 和 TPP 之间具有五亚甲基连接体，在亚微摩尔浓度下刺激大鼠肝线粒体的呼吸和塌陷膜电位，被证明是该系列中最有效的解偶联剂。 SF-C 5 -TPP 在模型平面双层脂质膜上显示出显着的质子传递活性。重要的是，SF-C 5 -TPP 在成纤维细胞培养物中表现出相当低的毒性，在仅轻微影响细胞活力的浓度下引起细胞中线粒体去极化。与分离的线粒体的情况相比，SF-C 5 -TPP 在降低细胞培养物中的线粒体膜电位方面比 SF6847 更有效。与其他两性离子解偶联剂一样，SF-C 5 -TPP 在微摩尔浓度范围内抑制枯草芽孢杆菌的生长。
更新日期：2024-02-29
中文翻译：
通过诺文格尔反应合成三苯基鏻连接的 3,5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基-丙二腈 (SF6847) 衍生物产生有效的线粒体靶向质子传递解偶联剂
线粒体解偶联剂被积极寻求作为潜在的治疗方法。在这里，我们报告了首次成功合成具有阳离子烷基（三苯基）鏻（TPP）基团的高效解偶联剂 3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基-丙二腈（SF6847）的线粒体靶向衍生物。作为合成的关键步骤，我们通过 Knoevenagel 反应使用酮酚与丙二腈的缩合。 SF-C 5 -TPP 在 SF6847 和 TPP 之间具有五亚甲基连接体，在亚微摩尔浓度下刺激大鼠肝线粒体的呼吸和塌陷膜电位，被证明是该系列中最有效的解偶联剂。 SF-C 5 -TPP 在模型平面双层脂质膜上显示出显着的质子传递活性。重要的是，SF-C 5 -TPP 在成纤维细胞培养物中表现出相当低的毒性，在仅轻微影响细胞活力的浓度下引起细胞中线粒体去极化。与分离的线粒体的情况相比，SF-C 5 -TPP 在降低细胞培养物中的线粒体膜电位方面比 SF6847 更有效。与其他两性离子解偶联剂一样，SF-C 5 -TPP 在微摩尔浓度范围内抑制枯草芽孢杆菌的生长。
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