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发现 5-羟基-1,4-萘醌（胡桃醌）衍生物作为通过抑制蛋白质二硫键异构酶来靶向血小板-癌症相互作用的双重有效药物
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02107 Yu-Pu Juang, Ju-Ying Tsai, Wan-Lan Gu, Hui-Ching Hsu, Chao-Lung Lin, Chin-Chung Wu, Pi-Hui Liang
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02107 Yu-Pu Juang, Ju-Ying Tsai, Wan-Lan Gu, Hui-Ching Hsu, Chao-Lung Lin, Chin-Chung Wu, Pi-Hui Liang
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在本研究中，设计并合成了一系列2-和/或3-取代的胡桃酮衍生物。其中，9、18、22、30和31对细胞表面PDI或重组PDI表现出更强的抑制活性，对U46619和/或胶原诱导的血小板聚集的抑制作用比胡桃醌更高。糖基化衍生物18和22显示出改善的抑制多发性骨髓瘤RPMI 8226细胞增殖的选择性，并且在72小时细胞活力测试中IC 50值分别达到61和48nM。此外，18和22能够阻止肿瘤细胞诱导的血小板聚集和血小板增强的肿瘤细胞增殖。分子对接显示氨基酸残基 Gln243、Phe440 和 Leu443 对于化合物-蛋白质相互作用很重要。我们的结果揭示了胡桃醌衍生物作为新型抗血小板和抗癌双重药物的潜力，它们可通过与 PDI 催化活性位点共价结合来中断血小板与癌症的相互作用。
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更新日期：2024-02-21
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