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Discovery and Proof of Concept of Potent Dual Polθ/PARP Inhibitors for Efficient Treatment of Homologous Recombination-Deficient Tumors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02096
Luyu Ma 1 , Wei Chen 1 , Ming Yang 1 , Si Ha 1 , Shuangshuang Xiong 1 , Jiacheng Zhu 1 , Hua Xiang 1 , Guoshun Luo 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02096
Luyu Ma 1 , Wei Chen 1 , Ming Yang 1 , Si Ha 1 , Shuangshuang Xiong 1 , Jiacheng Zhu 1 , Hua Xiang 1 , Guoshun Luo 1
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DNA polymerase theta (Polθ) has recently emerged as a new attractive synthetic lethal target involved in DNA damage repair. Inactivating Polθ alone or in combination with PARP inhibitors has demonstrated substantial therapeutic potential against tumors with homologous recombination (HR) defects such as alternation of BRCA genes. Herein, we report the design and proof of concept of a highly potent dual Polθ/PARP inhibitor 25d, which exhibited low nanomolar inhibitory activities against both Polθ and PARP1. Compared to combination treatment, 25d demonstrated superior antitumor efficacy in both MDA-MB-436 cells and xenografts by inducing more DNA damage and apoptosis. Importantly, 25d retained sensitivity in PARP inhibitor-resistant MDA-MB-436 cells with 53BP1 defect. Altogether, these findings illustrate the potential advantages of 25d, a first-in-class dual Polθ/PARP inhibitor, over monotherapy in treating HR-deficient tumors, including those with acquired PARP inhibitor resistance.
中文翻译：
有效治疗同源重组缺陷型肿瘤的强效双 Polθ/PARP 抑制剂的发现和概念验证
DNA 聚合酶 θ （Polθ） 最近成为一种新的有吸引力的合成致死靶标，参与 DNA 损伤修复。单独灭活 Polθ 或与 PARP 抑制剂联合使用已显示出对具有同源重组 （HR） 缺陷（如 BRCA 基因交替）的肿瘤的巨大治疗潜力。在此，我们报道了一种高效的双重 Polθ/PARP 抑制剂 25d 的设计和概念验证，其对 Polθ 和 PARP1 均表现出低纳摩尔抑制活性。与联合治疗相比，25d 通过诱导更多的 DNA 损伤和细胞凋亡，在 MDA-MB-436 细胞和异种移植物中表现出优异的抗肿瘤功效。重要的是，在具有 53BP1 缺陷的 PARP 抑制剂抗性 MDA-MB-436 细胞中，25d 保持了敏感性。总而言之，这些发现说明了 25d（一种同类首创的双重 Polθ/PARP 抑制剂）在治疗 HR 缺陷型肿瘤（包括获得性 PARP 抑制剂耐药的肿瘤）方面优于单药治疗的潜在优势。
更新日期：2024-02-20
中文翻译：
有效治疗同源重组缺陷型肿瘤的强效双 Polθ/PARP 抑制剂的发现和概念验证
DNA 聚合酶 θ （Polθ） 最近成为一种新的有吸引力的合成致死靶标，参与 DNA 损伤修复。单独灭活 Polθ 或与 PARP 抑制剂联合使用已显示出对具有同源重组 （HR） 缺陷（如 BRCA 基因交替）的肿瘤的巨大治疗潜力。在此，我们报道了一种高效的双重 Polθ/PARP 抑制剂 25d 的设计和概念验证，其对 Polθ 和 PARP1 均表现出低纳摩尔抑制活性。与联合治疗相比，25d 通过诱导更多的 DNA 损伤和细胞凋亡，在 MDA-MB-436 细胞和异种移植物中表现出优异的抗肿瘤功效。重要的是，在具有 53BP1 缺陷的 PARP 抑制剂抗性 MDA-MB-436 细胞中，25d 保持了敏感性。总而言之，这些发现说明了 25d（一种同类首创的双重 Polθ/PARP 抑制剂）在治疗 HR 缺陷型肿瘤（包括获得性 PARP 抑制剂耐药的肿瘤）方面优于单药治疗的潜在优势。
京公网安备 11010802027423号