<br>共价化合物选择性抑制 RNA 去甲基化酶 ALKBH5 而不是 FTO,RSC Chemical Biology

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共价化合物选择性抑制 RNA 去甲基化酶 ALKBH5 而不是 FTO
RSC Chemical Biology ( IF 4.2 ) Pub Date : 2024-02-19 , DOI: 10.1039/d3cb00230f
Gan-Qiang Lai _{1,

2} , Yali Li ₁ , Heping Zhu ₃ , Tao Zhang ₁ , Jing Gao ₁ , Hu Zhou _{1,

2,

3} , Cai-Guang Yang _{1,

2,

3,

4}

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N ⁶ -甲基腺苷 (m ⁶ A) 是最常见的 mRNA 修饰，是真核生物基因调控所必需的。 ALKBH5 是一种 m ⁶ A 去甲基酶，是一个有前途的靶标，特别是对于抗癌药物的发现。然而，开发选择性且有效的 ALKBH5 抑制剂（而不是 FTO）仍然具有挑战性。在此，我们使用了靶向共价抑制策略，并鉴定了一种共价抑制剂TD19 ，在基于蛋白质和基于肿瘤细胞的测定中，与 FTO 去甲基酶相比，它选择性抑制 ALKBH5。 TD19不可逆地修饰残基 C100 和 C267，防止 ALKBH5 与含有 m ⁶ A 的 RNA 结合。此外， TD19在急性髓系白血病和多形性胶质母细胞瘤细胞系中表现出良好的抗癌功效。因此，本研究开发的 ALKBH5 抑制剂与 FTO 相比，选择性靶向 ALKBH5，有可能用作研究 RNA 去甲基酶生物学功能的探针，并作为抗癌研究的先导化合物。

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更新日期：2024-02-19

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