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载脂蛋白 L1 (APOL1) 肾风险变异介导的足细胞细胞毒性取决于非洲单倍型和表面表达

Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2024-02-14 , DOI: 10.1038/s41598-024-53298-4
Nidhi Gupta 1, 2 , Bridget Waas 1, 3 , Daniel Austin 4 , Ann M De Mazière 5 , Pekka Kujala 5 , Amy D Stockwell 6 , Tianbo Li 4 , Brian L Yaspan 6 , Judith Klumperman 5 , Suzie J Scales 1, 2
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纯合载脂蛋白 L1 (APOL1) 变体 G1 和 G2 会导致 APOL1 介导的肾脏疾病,据称在足细胞中充当表面阳离子通道。 APOL1-G0 表现出各种单核苷酸多态性,最常见的是单倍型 E150K、M228I 和 R255K(“KIK”;参考序列为“EMR”),而变体 G1 和 G2 主要在单一“非洲”单倍型背景中发现(“EIK”) ”)。一些实验室报告了 KIK 或 EIK 背景单倍型中风险变异 G1 和 G2 的细胞毒性,但使用了 HEK-293 细胞,并未验证相同的表面表达。为了了解单倍型在更相关的细胞类型中是否重要,我们在永生化足细胞中以相当的表面水平诱导了 APOL1-G0、G1 和 G2 EIK、KIK 和 EMR。 G1 和 G2 风险变异(但不是 G0)仅在其本土非洲 EIK 单倍型中在 48 小时内引起剂量依赖性足细胞死亡,并与 K +电导(铊 FLIPR)相关。我们排除了定位和运输方面的差异,除了细胞毒性单倍型可能更大的表面聚集之外。需要 APOL1 表面表达,因为 Brefeldin A 可以挽救细胞毒性;细胞质亚型vB3和vC没有细胞毒性。因此,APOL1-EIK 风险变体以剂量和单倍型依赖性方式杀死足细胞(如在 HEK-293 细胞中),而与 HEK-293 细胞不同,KIK 风险变体则不然。





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更新日期:2024-02-15
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