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Somatostatin Receptor Subtype-2 Targeting System for Specific Delivery of Temozolomide
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00223 Solmaz AghaAmiri 1 , Sukhen C Ghosh 1 , Servando Hernandez Vargas 1 , Daniel M Halperin 2 , Ali Azhdarinia 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00223 Solmaz AghaAmiri 1 , Sukhen C Ghosh 1 , Servando Hernandez Vargas 1 , Daniel M Halperin 2 , Ali Azhdarinia 1
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Temozolomide (TMZ) is a DNA alkylating agent that produces objective responses in patients with neuroendocrine tumors (NETs) when the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is inactivated. At high doses, TMZ therapy exhausts MGMT activity but also produces dose-limiting toxicities. To reduce off-target effects, we converted the clinically approved radiotracer 68Ga-DOTA-TOC into a peptide-drug conjugate (PDC) for targeted delivery of TMZ to somatostatin receptor subtype-2 (SSTR2)-positive tumor cells. We used an integrated radiolabeling strategy for direct quantitative assessment of receptor binding, pharmacokinetics, and tissue biodistribution. In vitro studies revealed selective binding to SSTR2-positive cells with high affinity (5.98 ± 0.96 nmol/L), internalization, receptor-dependent DNA damage, cytotoxicity, and MGMT depletion. Imaging and biodistribution analysis showed preferential accumulation of the PDC in receptor-positive tumors and high renal clearance. This study identified a trackable SSTR2-targeting system for TMZ delivery and utilizes a modular design that could be broadly applied in PDC development.
中文翻译：
生长抑素受体亚型 2 靶向系统，用于替莫唑胺的特异性递送
替莫唑胺 （TMZ） 是一种 DNA 烷化剂，当 DNA 修复酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 （MGMT） 失活时，它在神经内分泌肿瘤 （NET） 患者中产生客观反应。在高剂量下，TMZ 疗法耗尽了 MGMT 活性，但也会产生剂量限制性毒性。为了减少脱靶效应，我们将临床批准的放射性示踪剂 68Ga-DOTA-TOC 转化为肽-药物偶联物 （PDC），用于将 TMZ 靶向递送至生长抑素受体亚型 2 （SSTR2） 阳性肿瘤细胞。我们使用综合放射标记策略对受体结合、药代动力学和组织生物分布进行直接定量评估。体外研究显示，与具有高亲和力 （5.98 ± 0.96 nmol/L）、内化、受体依赖性 DNA 损伤、细胞毒性和 MGMT 耗竭的 SSTR2 阳性细胞选择性结合。影像学和生物分布分析显示 PDC 在受体阳性肿瘤中优先积累，肾清除率高。本研究确定了一种用于 TMZ 递送的可追踪 SSTR2 靶向系统，并利用可广泛应用于 PDC 开发的模块化设计。
更新日期：2024-02-12
中文翻译：
生长抑素受体亚型 2 靶向系统，用于替莫唑胺的特异性递送
替莫唑胺 （TMZ） 是一种 DNA 烷化剂，当 DNA 修复酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 （MGMT） 失活时，它在神经内分泌肿瘤 （NET） 患者中产生客观反应。在高剂量下，TMZ 疗法耗尽了 MGMT 活性，但也会产生剂量限制性毒性。为了减少脱靶效应，我们将临床批准的放射性示踪剂 68Ga-DOTA-TOC 转化为肽-药物偶联物 （PDC），用于将 TMZ 靶向递送至生长抑素受体亚型 2 （SSTR2） 阳性肿瘤细胞。我们使用综合放射标记策略对受体结合、药代动力学和组织生物分布进行直接定量评估。体外研究显示，与具有高亲和力 （5.98 ± 0.96 nmol/L）、内化、受体依赖性 DNA 损伤、细胞毒性和 MGMT 耗竭的 SSTR2 阳性细胞选择性结合。影像学和生物分布分析显示 PDC 在受体阳性肿瘤中优先积累，肾清除率高。本研究确定了一种用于 TMZ 递送的可追踪 SSTR2 靶向系统，并利用可广泛应用于 PDC 开发的模块化设计。
京公网安备 11010802027423号