Tyrosine kinase 2 (TYK2), a member of the JAK family, has attracted attention as a potential therapeutic target for autoimmune diseases. However, the role of TYK2 in CD8⁺ T cells and autoimmune type 1 diabetes (T1D) is poorly understood. In this study, we generate Tyk2 gene knockout non-obese diabetes (NOD) mice and demonstrate that the loss of Tyk2 inhibits the development of autoreactive CD8⁺ T-BET⁺ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) by impairing IL-12 signaling in CD8⁺ T cells and the CD8⁺ resident dendritic cell-driven cross-priming of CTLs in the pancreatic lymph node (PLN). Tyk2-deficient CTLs display reduced cytotoxicity. Increased inflammatory responses in β-cells with aging are dampened by Tyk2 deficiency. Furthermore, treatment with BMS-986165, a selective TYK2 inhibitor, inhibits the expansion of T-BET⁺ CTLs, inflammation in β-cells and the onset of autoimmune T1D in NOD mice. Thus, our study reveals the diverse roles of TYK2 in driving the pathogenesis of T1D.

酪氨酸激酶 2 (TYK2) 是 JAK 家族的成员，作为自身免疫性疾病的潜在治疗靶点而受到关注。然而，人们对 TYK2 在 CD8 ⁺ T 细胞和自身免疫 1 型糖尿病 (T1D) 中的作用知之甚少。在这项研究中，我们培育了Tyk2基因敲除的非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠，并证明Tyk2的缺失通过损害 CD8 ⁺中的 IL-12 信号传导来抑制自身反应性 CD8 ⁺ T-BET ⁺细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的发育。 T 细胞和 CD8 ⁺常驻树突状细胞驱动胰腺淋巴结 (PLN) 中 CTL 的交叉启动。 Tyk2缺陷的 CTL 显示细胞毒性降低。 Tyk2缺陷会抑制随着衰老而增加的 β 细胞炎症反应。此外，使用选择性 TYK2 抑制剂 BMS-986165 治疗可抑制 NOD 小鼠中 T-BET ⁺ CTL 的扩增、β 细胞炎症以及自身免疫性 T1D 的发作。因此，我们的研究揭示了 TYK2 在驱动 T1D 发病机制中的多种作用。