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EGFRL858R/T790M/ACK1 双重抑制剂的设计、合成和生物学评价，以克服非小细胞肺癌中奥希替尼的耐药性
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-07 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01934 Aoxue Wang 1 , Wen Shuai 1 , Chengyong Wu 1 , Junping Pei 1 , Panpan Yang 1 , Xin Wang 1 , Shutong Li 1 , Jiaxi Liu 1 , Yuxi Wang 1 , Guan Wang 1 , Liang Ouyang 1
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在第三代 EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药患者中经常观察到替代通路的激活和异常信号转导。其中，ACK1 的过度磷酸化导致 EGFR-TKIs 获得性耐药。EGFRL858R/T790M 和 ACK1 的双重抑制可能会提高肺癌治疗的治疗效果并克服耐药性。在这里，我们鉴定了一种具有氨基喹唑啉支架的 EGFRL858R/T790M/ACK1 双靶向化合物 21a，它对 EGFRL858R/T790M （IC50 = 23 nM） 和 ACK1 （IC50 = 263 nM） 表现出优异的抑制活性。共晶和对接分析显示，21a 占据了 EGFRL858R/T790M 和 ACK1 的 ATP 结合口袋。此外，21a 对 H1975 细胞、MCF-7 细胞和奥希替尼耐药细胞 AZDR 显示出有效的抗增殖活性。此外，21a 在携带 ADZR 异种移植物的小鼠中显示出显着的抗肿瘤作用和良好的安全性。综上所述，21a 是一种有效的 EGFRL858R/T790M/ACK1 双重抑制剂，当之无愧地成为克服 EGFR 靶向治疗期间对奥希替尼的获得性耐药的潜在线索。
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