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Targeted Extracellular Protein Degradation by Dendronized DNA Chimeras
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-02-08 , DOI: 10.1021/acschembio.3c00645
Chenghong Zhu 1 , Weishan Wang 1 , Yan Wang 1 , Weijie Zhang 2 , Yan Zhang 1 , Jinbo Li 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-02-08 , DOI: 10.1021/acschembio.3c00645
Chenghong Zhu 1 , Weishan Wang 1 , Yan Wang 1 , Weijie Zhang 2 , Yan Zhang 1 , Jinbo Li 1
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Extracellular soluble proteins are key agents in the development of various diseases. However, strategies to remove therapeutically relevant extracellular targets are still scarce. Here, we establish dendronized DNA chimera (DENTAC) as an efficient approach for targeted degradation of the extracellular protein of interest (ePOI). DENTAC consists of a DNA dendron against cell-surface scavenger receptors (SRs), a protein ligand, and a connecting linker, which harnesses SRs as a lysosome-trafficking receptor to mediate the lysosomal degradation of the ePOI. We interrogate and optimize structure–activity relationships of DENTAC. Using neutravidin as a model ePOI, we show that both branch number and DNA length in the DNA dendron are important determinants for efficient lysosomal delivery and degradation of the protein. We demonstrate three branches and 10 nucleotide-length polythymidine as the optimal DNA dendron components to construct DENTAC. We further exemplify the anticancer application of DENTAC by targeting matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), where we find linker property as another factor important for DENTAC performance. We reveal that MMP-9-targeting DENTAC effectively restrain cancer cell proliferation, migration, and invasion. This study thus provides a potent strategy to delete extracellular proteins that are commonly difficult to target.
中文翻译：
树枝化 DNA 嵌合体靶向细胞外蛋白降解
细胞外可溶性蛋白质是各种疾病发生的关键因素。然而，去除治疗相关的细胞外靶点的策略仍然很少。在这里，我们建立了树状DNA嵌合体（DENTAC）作为目标胞外蛋白（ePOI）靶向降解的有效方法。 DENTAC 由针对细胞表面清道夫受体 (SR) 的 DNA 树突、蛋白质配体和连接体组成，该连接体利用 SR 作为溶酶体转运受体来介导 ePOI 的溶酶体降解。我们询问并优化 DENTAC 的结构-活性关系。使用中性抗生物素蛋白作为 ePOI 模型，我们发现 DNA 树突中的分支数量和 DNA 长度都是有效溶酶体递送和蛋白质降解的重要决定因素。我们证明了三个分支和 10 个核苷酸长度的聚胸苷是构建 DENTAC 的最佳 DNA 树突组件。我们通过靶向基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 进一步举例说明了 DENTAC 的抗癌应用，我们发现连接子特性是 DENTAC 性能的另一个重要因素。我们发现，靶向 MMP-9 的 DENTAC 能有效抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，这项研究提供了一种有效的策略来删除通常难以靶向的细胞外蛋白。
更新日期：2024-02-08
中文翻译：
树枝化 DNA 嵌合体靶向细胞外蛋白降解
细胞外可溶性蛋白质是各种疾病发生的关键因素。然而，去除治疗相关的细胞外靶点的策略仍然很少。在这里，我们建立了树状DNA嵌合体（DENTAC）作为目标胞外蛋白（ePOI）靶向降解的有效方法。 DENTAC 由针对细胞表面清道夫受体 (SR) 的 DNA 树突、蛋白质配体和连接体组成，该连接体利用 SR 作为溶酶体转运受体来介导 ePOI 的溶酶体降解。我们询问并优化 DENTAC 的结构-活性关系。使用中性抗生物素蛋白作为 ePOI 模型，我们发现 DNA 树突中的分支数量和 DNA 长度都是有效溶酶体递送和蛋白质降解的重要决定因素。我们证明了三个分支和 10 个核苷酸长度的聚胸苷是构建 DENTAC 的最佳 DNA 树突组件。我们通过靶向基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 进一步举例说明了 DENTAC 的抗癌应用，我们发现连接子特性是 DENTAC 性能的另一个重要因素。我们发现，靶向 MMP-9 的 DENTAC 能有效抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，这项研究提供了一种有效的策略来删除通常难以靶向的细胞外蛋白。
京公网安备 11010802027423号