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NLRP6 炎症小体表达减少与 2 型糖尿病肥胖患者肠道通透性增加和炎症相关
Cellular and Molecular Life Sciences ( IF 6.2 ) Pub Date : 2024-02-05 , DOI: 10.1007/s00018-024-05124-3 Gema Frühbeck 1, 2, 3, 4 , Javier Gómez-Ambrosi 1, 2, 3 , Beatriz Ramírez 1, 2, 3 , Sara Becerril 1, 2, 3 , Amaia Rodríguez 1, 2, 3 , Amaia Mentxaka 1 , Víctor Valentí 2, 3, 5 , Rafael Moncada 2, 3, 6 , Gabriel Reina 7 , Jorge Baixauli 5 , Marcos Casado 1 , Camilo Silva 2, 4 , Javier Escalada 2, 4 , Victoria Catalán 1, 2, 3
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背景
肥胖相关的肠道通透性功能障碍会导致全身慢性炎症，从而导致代谢性疾病的发展。炎症小体是调节肠道稳态的重要组成部分。我们的目的是确定炎症小体在肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 背景下调节肠道屏障功能障碍和代谢炎症中的影响。
方法
病例对照研究中使用了从 80 名志愿者（ n = 20 名正常体重、 n = 21 名无 T2D 的 OB、 n = 39 名患有 T2D 的 OB）获得的血液样本和一组空肠样本。分析肠道损伤标志物的循环水平和炎症小体及其主要效应子（IL-1β和IL-18）和关键炎症相关基因的表达水平。评估了炎症相关因素、不同代谢物和嗜粘蛋白阿克曼氏菌对炎症小体和肠道完整性基因调节的影响。还研究了使用 siRNA 阻断NLRP6在炎症中的作用。
结果
肥胖患者肠道损伤标志物内毒素、LBP和连蛋白循环水平升高（ P <0.01），减肥后降低（ P <0.05）。肥胖合并 T2D 患者空肠NLRP6及其主要效应子IL18基因表达水平降低（ P < 0.05），同时炎症标志物 mRNA 水平升高（ P < 0.05）。我们进一步表明，NLRP6 主要定位于杯状细胞，而 NLRP3 则定位于肠上皮细胞。此外，发现饮食诱导肥胖大鼠小肠中Nlrp1 、 Nlrp3和Nlrp6 mRNA 水平降低（ P < 0.05）。在人肠上皮细胞系 CCL-241 中， NLRP6表达受到牛磺酸、小白菊内酯和A. muciniphila的调节。最后，观察到敲低NLRP6后MUC2的表达和释放显着降低（ P < 0.01）。
结论
在肥胖相关的 T2D 中，肠道损伤标志物水平升高，加上空肠中NLRP6和IL18的下调，表明炎症体感知存在缺陷，导致上皮肠屏障受损，从而可能调节多种肥胖相关合并症的进展。
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