表型药物发现（PDD）是一种通过观察对疾病表型的治疗效果，特别是在复杂疾病系统中的治疗效果的有效药物发现方法。三阴性乳腺癌（TNBC）具有多种复杂的疾病特征，包括肿瘤异质性高、侵袭性和转移性高以及缺乏有效的治疗靶点。因此，通过PDD寻找有效的新型药物是当前TNBC药物开发的趋势。在这项研究中，使用 4-(苯磺酰基)吗啉作为药效团合成了 23 种新型小分子。在这些衍生物中，GL24 ( 4m ) 在 MDA-MB-231 细胞中表现出最低的半最大抑制浓度值 (0.90 µM)。为了研究 GL24 的肿瘤抑制机制，使用转录组分析来检测 GL24 治疗后基因表达的扰动。随后通过基因本体（GO）分析、基因集富集分析（GSEA）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，鉴定出多种内质网应激依赖性肿瘤抑制信号，如未折叠蛋白反应（UPR）、p53途径、G2/M 检查点和 E2F 目标。大多数已确定的由 GL24 触发的途径最终导致细胞周期停滞，然后导致细胞凋亡。总之，我们开发了一种新型 4-(苯磺酰基)吗啉衍生物 GL24，具有通过 ER 应激依赖性肿瘤抑制信号抑制 TNBC 细胞生长的强大潜力。



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