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探索 （+）-纳曲酮前体的功能：它们作为 TLR4 拮抗剂的活性和治疗吗啡成瘾的潜力
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02316 Jingwei Gao 1, 2 , Cong Lin 1 , Cong Zhang 1, 2 , Xiaozheng Zhang 3 , Yibo Wang 1 , Hangyu Xu 1 , Tianshu Zhang 1, 2 , Haohong Li 4 , Hongshuang Wang 1 , Xiaohui Wang 1, 2, 5
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toll 样受体 4 （TLR4） 信号通路的破坏与慢性炎症、神经性疼痛和药物成瘾有关。（+）-纳曲酮是一种阿片类药物衍生的 TLR4 拮抗剂，具有 （+）-异构体构型，不与经典阿片受体相互作用，具有中等的血脑屏障通透性。在此，我们开发了一种简洁的 （+）-纳曲酮 10 步合成法，并探索了其前体 （+）-14-羟基可待因酮 （1） 和 （+）-14-羟基吗啡酮 （3）。这些前体表现出比 （+）-纳曲酮强 100 倍的 TLR4 拮抗活性，特别是抑制 TLR4-TRIF 通路。体内研究表明，这些前体通过抑制内侧前额叶皮层和腹侧被盖区的小胶质细胞活化和 TNF-α 表达，有效地降低了吗啡的行为影响，如致敏和条件位置偏好。此外，3 组比 1 组具有更长的半衰期和更高的口服生物利用度。总体而言，这项研究优化了 （+）-纳曲酮合成，并将其前体确定为有效的 TLR4 拮抗剂，为吗啡成瘾提供了潜在的治疗方法。
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