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Exploiting the Cullin E3 Ligase Adaptor Protein SKP1 for Targeted Protein Degradation
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1021/acschembio.3c00642
Seong Ho Hong 1, 2 , Anand Divakaran 1, 2 , Akane Osa 1, 2 , Oscar W Huang 3 , Ingrid E Wertz 3 , Daniel K Nomura 1, 2, 4
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1021/acschembio.3c00642
Seong Ho Hong 1, 2 , Anand Divakaran 1, 2 , Akane Osa 1, 2 , Oscar W Huang 3 , Ingrid E Wertz 3 , Daniel K Nomura 1, 2, 4
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Targeted protein degradation with proteolysis targeting chimeras (PROTACs) is a powerful therapeutic modality for eliminating disease-causing proteins through targeted ubiquitination and proteasome-mediated degradation. Most PROTACs have exploited substrate receptors of Cullin-RING E3 ubiquitin ligases such as cereblon and VHL. Whether core, shared, and essential components of the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase complex can be used for PROTAC applications remains less explored. Here, we discovered a cysteine-reactive covalent recruiter EN884 against the SKP1 adapter protein of the SKP1-CUL1-F-box containing the SCF complex. We further showed that this recruiter can be used in PROTAC applications to degrade neo-substrate proteins such as BRD4 and the androgen receptor in a SKP1- and proteasome-dependent manner. Our studies demonstrate that core and essential adapter proteins within the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase complex can be exploited for targeted protein degradation applications and that covalent chemoproteomic strategies can enable recruiter discovery against these targets.
中文翻译：
利用 Cullin E3 连接酶接头蛋白 SKP1 进行靶向蛋白降解
通过蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 进行靶向蛋白质降解是一种强大的治疗方式，可通过靶向泛素化和蛋白酶体介导的降解来消除致病蛋白质。大多数 PROTAC 都利用了 Cullin-RING E3 泛素连接酶的底物受体，例如 cereblon 和 VHL。 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物的核心、共享和必需成分是否可用于 PROTAC 应用仍然较少探讨。在这里，我们发现了一种针对包含 SCF 复合物的 SKP1-CUL1-F-box 的 SKP1 接头蛋白的半胱氨酸反应性共价招募子 EN884。我们进一步表明，该招募剂可用于 PROTAC 应用，以 SKP1 和蛋白酶体依赖性方式降解 BRD4 等新底物蛋白和雄激素受体。我们的研究表明，Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物中的核心和必需接头蛋白可用于靶向蛋白质降解应用，并且共价化学蛋白质组策略可以使招募人员针对这些目标进行发现。
更新日期：2024-02-02
中文翻译：
利用 Cullin E3 连接酶接头蛋白 SKP1 进行靶向蛋白降解
通过蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 进行靶向蛋白质降解是一种强大的治疗方式，可通过靶向泛素化和蛋白酶体介导的降解来消除致病蛋白质。大多数 PROTAC 都利用了 Cullin-RING E3 泛素连接酶的底物受体，例如 cereblon 和 VHL。 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物的核心、共享和必需成分是否可用于 PROTAC 应用仍然较少探讨。在这里，我们发现了一种针对包含 SCF 复合物的 SKP1-CUL1-F-box 的 SKP1 接头蛋白的半胱氨酸反应性共价招募子 EN884。我们进一步表明，该招募剂可用于 PROTAC 应用，以 SKP1 和蛋白酶体依赖性方式降解 BRD4 等新底物蛋白和雄激素受体。我们的研究表明，Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物中的核心和必需接头蛋白可用于靶向蛋白质降解应用，并且共价化学蛋白质组策略可以使招募人员针对这些目标进行发现。
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