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强效 Mcl-1 抑制剂的开发：源自 DNA 编码的化学库筛选的大环化合物的结构研究
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02206
Koen F W Hekking 1 , Sergio Maroto 1 , Kees van Kekem 1 , Frank S Haasjes 1 , Jack C Slootweg 1 , Patrick G B Oude Alink 1 , Ron Dirks 1 , Malvika Sardana 1 , Marjon G Bolster 1 , Brian Kuijpers 1 , Dennis Smith 1 , Robin Doodeman 1 , Marcel Scheepstra 1 , Birgit Zech 2 , Mark Mulvihill 2 , Louis M Renzetti 2 , Lee Babiss 2 , Paolo A Centrella 3 , Matthew A Clark 3 , John W Cuozzo 3 , Marie-Aude Guié 3 , Eric Sigel 3 , Sevan Habeshian 3 , Christopher D Hupp 3 , Julie Liu 3 , Heather A Thomson 3 , Ying Zhang 3 , Anthony D Keefe 3 , Gerhard Müller 1 , Stijn Gremmen 1
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逃避细胞凋亡对于肿瘤的发生和生长至关重要。促存活蛋白髓样细胞白血病 1 （Mcl-1） 是 Bcl-2 家族的抗凋亡成员，与肿瘤侵袭性、生存率差和耐药性有关。Mcl-1 抑制剂的开发意味着阻断蛋白质-蛋白质相互作用，通常需要对大而复杂的分子进行漫长的优化过程。在本文中，我们描述了使用 DNA 编码的化学文库合成和筛选来直接生成复杂但构象优先的大环命中，这些大环命中用作 Mcl-1 抑制剂。通过将构象分析和基于结构的设计的概念组合与允许快速模拟的稳健合成平台相结合，我们优化了铅系列在低纳摩尔范围内的体外效力。此外，我们展示了大环化合物的物理化学性质的微调，从而鉴定出具有平衡轮廓的先导候选物 57/59，这些候选化合物适用于未来开发用于治疗用途。
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