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首个 GPX4 和 CDK 双重抑制剂的设计、合成和生物学评价
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-31 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01890 Jiangmin Zhu 1 , Yuxing Cai 1 , Min Kong 1 , Yalin Li 1 , Ling Zhu 1 , Jianfei Zhang 1 , Zhanpeng Yu 1 , Shishu Xu 1 , Lihong Hong 1 , Chen Chen 1 , Jianguang Luo 1 , Lingyi Kong 1
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铁死亡和其他死亡方式的共存在癌症的治疗中具有很大的优势。鉴于 ML162 （GPX4 抑制剂） 与靛玉红-3′-肟 （IO） （CDK 抑制剂） 联合使用的协同抗癌作用，设计并合成了一系列谷胱甘肽过氧化物酶 4 （GPX4） 和细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK） 双重抑制剂。化合物 B9 对所有四种细胞系均表现出最高的潜在细胞毒活性，并且对 GPX4 表现出优异的抑制活性 （IC50 = 542.5 ± 0.9 nM） 和对 CDK 4/6 的选择性抑制 （IC50 = 191.2 ± 8.7、68.1 ± 1.4 nM）。机制研究表明，B9 可同时诱导 MDA-MB-231 细胞和 HCT-116 细胞的铁死亡和 G1 期细胞阻滞。与 ML162 和 IO 相比，B9 在体内表现出更强的癌细胞生长抑制作用。这些结果证明，开发有效的 GPX4/CDK 双重抑制剂是一种很有前途的恶性癌症治疗策略。
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