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领先优化的4-氨基吡啶苯甲酰胺支架，以识别有力的，选择性的和口服生物利用性TYK2抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2013-05-29 00:00:00 , DOI: 10.1021/jm400266t Jun Liang , Anne van Abbema , Mercedesz Balazs , Kathy Barrett , Leo Berezhkovsky , Wade Blair , Christine Chang , Donnie Delarosa , Jason DeVoss , Jim Driscoll , Charles Eigenbrot , Nico Ghilardi , Paul Gibbons , Jason Halladay , Adam Johnson , Pawan Bir Kohli , Yingjie Lai , Yanzhou Liu , Joseph Lyssikatos , Priscilla Mantik , Kapil Menghrajani , Jeremy Murray , Ivan Peng , Amy Sambrone , Steven Shia , Young Shin , Jan Smith , Sue Sohn , Vickie Tsui , Mark Ultsch , Lawren C. Wu , Yisong Xiao 1 , Wenqian Yang 2 , Judy Young , Birong Zhang , Bing-yan Zhu , Steven Magnuson
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2013-05-29 00:00:00 , DOI: 10.1021/jm400266t Jun Liang , Anne van Abbema , Mercedesz Balazs , Kathy Barrett , Leo Berezhkovsky , Wade Blair , Christine Chang , Donnie Delarosa , Jason DeVoss , Jim Driscoll , Charles Eigenbrot , Nico Ghilardi , Paul Gibbons , Jason Halladay , Adam Johnson , Pawan Bir Kohli , Yingjie Lai , Yanzhou Liu , Joseph Lyssikatos , Priscilla Mantik , Kapil Menghrajani , Jeremy Murray , Ivan Peng , Amy Sambrone , Steven Shia , Young Shin , Jan Smith , Sue Sohn , Vickie Tsui , Mark Ultsch , Lawren C. Wu , Yisong Xiao 1 , Wenqian Yang 2 , Judy Young , Birong Zhang , Bing-yan Zhu , Steven Magnuson
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在这里，我们从铅分子3开始，报告我们的铅优化工作，以鉴定有效的，选择性的和口服生物利用的TYK2抑制剂。我们使用基于结构的设计来发现2，6-二氯-4-氰基苯基和（1 R，2 R）-2-氟环丙基酰胺的修饰，相对于3，它们各自显示出更高的TYK2效力以及JAK1和JAK2选择性。进一步的优化最终导致化合物37在小鼠中表现出良好的TYK2酶和白介素12（IL-12）细胞效能，以及可接受的细胞JAK1和JAK2选择性以及出色的口服暴露。在小鼠IL-12 PK / PD模型中测试时，化合物37 结果显示，细胞因子干扰素-γ（IFNγ）的抑制作用具有统计学意义，表明对TYK2激酶活性的选择性抑制可能足以阻断IL-12体内途径。
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更新日期：2013-05-29
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