<br>自体记忆 T 细胞中的 CRISPR-Cas9 基因精确修复治疗家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,Science Immunology

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自体记忆 T 细胞中的 CRISPR-Cas9 基因精确修复治疗家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
Science Immunology ( IF 17.6 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1126/sciimmunol.adi0042
Xun Li ₁ , Tristan Wirtz ₁ , Timm Weber ₁ , Mikhail Lebedin _{2,

3} , Elijah D Lowenstein ₄ , Thomas Sommermann ₁ , Andreas Zach _{1,

3} , Tomoharu Yasuda ₁ , Kathrin de la Rosa _{2,

5} , Van Trung Chu _{1,

6} , Johannes H Schulte ₇ , Ingo Müller ₈ , Christine Kocks _{1,

4} , Klaus Rajewsky ₁

Affiliation

Immune Regulation and Cancer, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), 13125 Berlin, Germany.
Immune Mechanisms and Human Antibodies, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), 13125 Berlin, Germany.
Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health (BIH), 10117 Berlin, Germany.
Developmental Biology/Signal Transduction, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), 13125 Berlin, Germany.
Center of Biological Design, Berlin Institute of Health (BIH) at Charité, 13125 Berlin, Germany.
Genome Engineering & Disease Models, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), 13125 Berlin, Germany.
Department of Pediatric Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health (BIH), 10117 Berlin, Germany.
Division of Pediatric Stem Cell Transplantation and Immunology, Clinic of Pediatric Hematology and Oncology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL）是一种遗传性、通常是致命性的免疫缺陷，其特征是严重的全身性过度炎症。虽然同种异体骨髓移植可以治愈，但迫切需要更有效的疗法。FHL 是由调节细胞免疫的蛋白质突变失活引起的。在这里，我们使用了基于腺相关病毒的 CRISPR-Cas9 系统和非同源末端连接抑制剂来修复离体可能长寿的 T 细胞中的此类突变。修复的 CD8 记忆 T 细胞有效治愈了 Epstein-Barr 病毒触发的 FHL2 小鼠模型中的致命性过度炎症，FHL2 是一种由穿孔素 1 （ Prf1 ）缺陷引起的亚型。此外，两名 FHL 危重患者的突变记忆 T 细胞中 PRF1 和 Munc13-4 （UNC13D）的修复（其缺陷导致 FHL 亚型 FHL3）恢复了 T 细胞的细胞毒性。这些结果为用修复的自体 T 细胞治疗遗传性 T 细胞免疫失调综合征提供了一个起点。

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更新日期：2024-02-02

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