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肿瘤分泌的 FGF21 通过重新连接 CD8+T 细胞的胆固醇代谢来充当免疫抑制剂
Cell Metabolism ( IF 27.7 ) Pub Date : 2024-02-02 , DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.005
Cegui Hu 1 , Wen Qiao 1 , Xiang Li 2 , Zhi-Kun Ning 3 , Jiang Liu 3 , Sumiya Dalangood 1 , Hanjun Li 1 , Xiang Yu 2 , Zhen Zong 3 , Zhenke Wen 4 , Jun Gui 1
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肿瘤采用多种策略来逃避免疫。揭示肿瘤抑制抗肿瘤免疫的机制有助于免疫疗法的发展。在这里，我们发现肿瘤分泌的成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 是一种关键的免疫抑制剂。 FGF21 在多种类型的肿瘤中表达上调并促进肿瘤进展。肿瘤分泌的 FGF21 通过重新连接 CD8T 细胞的胆固醇代谢来显着破坏抗肿瘤免疫。从机制上讲，FGF21 维持激活的 CD8T 细胞中 AKT-mTORC1-固醇调节元件结合蛋白 1 (SREBP1) 信号轴的过度激活，导致胆固醇生物合成增强和 T 细胞耗竭。使用中和抗体敲低或阻断 FGF21 可使 AKT-mTORC1 信号转导正常化，并减少 CD8T 细胞中过多的胆固醇积累，从而恢复 CD8T 细胞毒性功能并强力抑制肿瘤生长。我们的研究结果表明，FGF21 是一种阻碍抗肿瘤免疫的“分泌性免疫检查点”，这表明抑制 FGF21 可能是增强癌症免疫治疗效果的一种有价值的策略。
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