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AURKA 抑制通过 NPM1/YAP1 轴诱导尤文氏肉瘤细胞凋亡和铁死亡

Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2024-01-29 , DOI: 10.1038/s41419-024-06485-0
Huimou Chen 1 , Jing Hu 2, 3 , Xilin Xiong 4 , Hongling Chen 5 , Biaojun Lin 1 , Yusong Chen 1 , Yang Li 4 , Di Cheng 1 , Zhihua Li 1
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尤文氏肉瘤 (ES) 是一种起源于骨骼和软组织的罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤。患有顽固性或复发性疾病的患者,患者的治疗选择非常有限。确定 ES 的新潜在治疗靶点并将其投入临床应用是极其紧迫的。在本研究中,对小型分子药学文库进行了高通量筛选。确定了 Aurora 激酶 A (AURKA) 抑制剂 TCS7010 对 ES 细胞的杀伤作用,并选择 AURKA 作为进一步研究的对象。采用不同的抑制剂来研究 TCS7010 的细胞死亡方式。采用 TCS7010 和 RNA 沉默评价 AURKA 在 ES 细胞凋亡和铁死亡中的功能。免疫共沉淀法研究 ES 中 AURKA 与核磷蛋白 1 (NPM1) 的相关性。裸鼠移植肿瘤模型用于研究 AURKA 在 ES 中体内的作用。使用 ES 细胞系和异种移植模型对 AURKA 的蛋白质活性进行研究。发现 AURKA 在 ES 中显著上调。AURKA 表达水平与 ES 患者较短的总生存期 (OS) 和无事件生存期 (EFS) 显著相关。此外,AURKA 抑制显着诱导 ES 细胞凋亡和铁死亡,并减弱体内肿瘤发生。在潜在机制方面,发现 AURKA 抑制通过 NPM1/Yes1 相关转录调节因子 (YAP1) 轴触发 ES 细胞凋亡和铁死亡,这为 ES 的肿瘤发生提供了新的见解。AURKA 可能是 ES 患者临床干预的前瞻性靶点。





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更新日期:2024-01-31
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