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基于酯基低聚控制反应性的双响应前药概念：改善癌细胞与中性粒细胞对喜树碱的选择性
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2024-01-31 , DOI: 10.1039/d3md00609c Insa Klemt 1 , Viktor Reshetnikov 1 , Subrata Dutta 1 , Galyna Bila 2 , Rostyslav Bilyy 2 , Itziar Cossío Cuartero 3 , Andrés Hidalgo 3 , Adrian Wünsche 1 , Maximilian Böhm 1 , Marit Wondrak 4 , Leoni A Kunz-Schughart 4, 5 , Rainer Tietze 6 , Frank Beierlein 7, 8 , Petra Imhof 7, 8 , Sabrina Gensberger-Reigl 9 , Monika Pischetsrieder 9 , Marlies Körber 1 , Tina Jost 10 , Andriy Mokhir 1
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许多已知的化疗抗癌剂表现出中性粒细胞减少症作为剂量限制性副作用。在本文中，我们提出了解决喜树碱（HO-cpt）这一问题的前药概念。前药根据布尔“AND”逻辑进行编程。在缺乏 H 2 O 2 （触发 T1）的情况下，例如在大多数正常细胞中，它以无活性的寡聚物形式存在。在癌细胞和引发的中性粒细胞（高 H 2 O 2 ）中，寡聚物被破坏，形成中间（无活性）亲脂性阳离子物质。这些物质在癌细胞的线粒体 (Mit) 中积累，在线粒体 pH 8 时水解（触发 T2）被激活，形成喜树碱。相比之下，中间体在缺乏 Mit 且因此是 T2 来源的中性粒细胞中保持稳定。在本文中，我们演示了概念验证。我们的前药在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，但与已知的单触发前药和母体药物 HO-cpt 相比，对正常细胞和中性粒细胞没有毒性。
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