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Discovery and Characterization of a Bicyclic Peptide (Bicycle) Binder to Thymic Stromal Lymphopoietin
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-29 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02163 Frank Narjes , Fredrik Edfeldt , Jens Petersen , Linda Öster , Corinne Hamblet , James Bird , Peter Bold , Rebecca Rae , Elisabeth Bäck , Stina Stomilovic , Pavol Zlatoidsky , Tor Svensson , Lotta Hidestål , Lavaniya Kunalingam , Igor Shamovsky , Leonardo De Maria , Euan Gordon , Richard J Lewis , Sophie Watcham 1 , Katerine van Rietschoten 1 , Gemma E Mudd 1 , Helen Harrison 1 , Liuhong Chen 1 , Michael J Skynner 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2024-01-29 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02163 Frank Narjes , Fredrik Edfeldt , Jens Petersen , Linda Öster , Corinne Hamblet , James Bird , Peter Bold , Rebecca Rae , Elisabeth Bäck , Stina Stomilovic , Pavol Zlatoidsky , Tor Svensson , Lotta Hidestål , Lavaniya Kunalingam , Igor Shamovsky , Leonardo De Maria , Euan Gordon , Richard J Lewis , Sophie Watcham 1 , Katerine van Rietschoten 1 , Gemma E Mudd 1 , Helen Harrison 1 , Liuhong Chen 1 , Michael J Skynner 1
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Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is an epithelial-derived pro-inflammatory cytokine involved in the development of asthma and other atopic diseases. We used Bicycle Therapeutics’ proprietary phage display platform to identify bicyclic peptides (Bicycles) with high affinity for TSLP, a target that is difficult to drug with conventional small molecules due to the extended protein–protein interactions it forms with both receptors. The hit series was shown to bind to TSLP in a hotspot, that is also used by IL-7Rα. Guided by the first X-ray crystal structure of a small peptide binding to TSLP and the identification of key metabolites, we were able to improve the proteolytic stability of this series in lung S9 fractions without sacrificing binding affinity. This resulted in the potent Bicycle 46 with nanomolar affinity to TSLP (KD = 13 nM), low plasma clearance of 6.4 mL/min/kg, and an effective half-life of 46 min after intravenous dosing to rats.
中文翻译：
胸腺基质淋巴细胞生成素双环肽（Bicycle）结合剂的发现和表征
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮源性促炎细胞因子，参与哮喘和其他特应性疾病的发展。我们使用 Bicycle Therapeutics 的专有噬菌体展示平台来识别对 TSLP 具有高亲和力的双环肽 (Bicycle)，由于它与两种受体形成扩展的蛋白质-蛋白质相互作用，因此很难用传统小分子进行药物治疗。该命中系列显示可与热点中的 TSLP 结合，IL-7Rα 也使用该热点。在与 TSLP 结合的小肽的第一个 X 射线晶体结构和关键代谢物的鉴定的指导下，我们能够在不牺牲结合亲和力的情况下提高该系列在肺 S9 组分中的蛋白水解稳定性。这产生了有效的 Bicycle 46，对 TSLP 具有纳摩尔级亲和力（ K D = 13 nM），血浆清除率低至 6.4 mL/min/kg，对大鼠静脉给药后有效半衰期为 46 分钟。
更新日期：2024-01-29
中文翻译：
胸腺基质淋巴细胞生成素双环肽（Bicycle）结合剂的发现和表征
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮源性促炎细胞因子，参与哮喘和其他特应性疾病的发展。我们使用 Bicycle Therapeutics 的专有噬菌体展示平台来识别对 TSLP 具有高亲和力的双环肽 (Bicycle)，由于它与两种受体形成扩展的蛋白质-蛋白质相互作用，因此很难用传统小分子进行药物治疗。该命中系列显示可与热点中的 TSLP 结合，IL-7Rα 也使用该热点。在与 TSLP 结合的小肽的第一个 X 射线晶体结构和关键代谢物的鉴定的指导下，我们能够在不牺牲结合亲和力的情况下提高该系列在肺 S9 组分中的蛋白水解稳定性。这产生了有效的 Bicycle 46，对 TSLP 具有纳摩尔级亲和力（ K D = 13 nM），血浆清除率低至 6.4 mL/min/kg，对大鼠静脉给药后有效半衰期为 46 分钟。
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